作者：成曦，苏张瑶，孙宝兰，张玉泉等，南通大学，南通大学附属医院妇产科

静脉血栓栓塞症(venousthromboembolism，VTE)是卵巢癌的常见并发症，包括肺栓塞(pulmonary embolism， PE)和深静脉血栓形成(deep venousthrombosis， DVT)，严重影响卵巢癌患者的治疗和远期预后。卵巢癌患者发生VTE的风险是其他妇科恶性肿瘤的2.8倍。文献报道，卵巢癌VTE的发生率为2.8%～31.3%。一项13 031例卵巢癌患者的大样本研究显示卵巢癌VTE的发生率为5.2%。妇科手术后并发VTE的防治，目前国内已达共识。鉴于卵巢癌VTE的高发性及高危性，现专门针对卵巢癌并发VTE的高危因素进行Meta分析，为卵巢癌VTE患者的个体化防治提供理论依据。

1 资料与方法

1.1检索策略 以“卵巢癌”、“卵巢恶性肿瘤”、“静脉血栓栓塞症”、“血栓”、“深静脉血栓”、“肺栓塞”为关键词检索中国知网、维普和万方等中文数据库，以“ovarian cancer”、“ovarianmalignancy”、“thrombosis”、“venousthromboembolism”、“deepveinthrombosis”、“pulmonary embolism”为关键词检索PubMed、 Ovid、 Web of science等外文数据库，检索时限为建库至2017年12月，同时追溯纳入文献的参考文献。整个检索过程由2人独立完成，检索结果由2人交叉检验确保没有漏检和错检。

1.2纳入和排除标准 纳入标准：(1)随机对照试验(RCT)、病例对照研究(CCS)或队列研究(CS)。(2)术后病理学证实为卵巢癌患者。(3) VTE [DVT和(或) PE]经影像学检查确诊。(4)卵巢癌VTE高危因素相关的中英文文献。(5)数据完整可直接或间接得出比值比(OR)或标准均数差值(SMD)及95%可信区间(CI)。排除标准：(1)重复发表文献或对同一组人群的重复报道。(2)无法获得全文的会议摘要。(3)数据不全或无法提取数据文献。

1.3文献筛选和质量评价 由2人独立按照纳入和排除标准对文献进行检索、筛选、提取数据，采用Newcastle-Ottawa Scale(NOS)量表进行文献质量评价，然后进行交叉校对。如遇分歧协商解决，如协商仍有分歧，由第三方裁定。

1.4数据提取 提取的信息主要包括第一作者姓名、发表年份、国家、研究类型，总例数、病例组及对照组例数、高危因素等。

1.5统计学方法 采用 Stata14.0软件进行数据分析，采用I2检验分析统计学异质性，以I2≥50%定义为统计学异质性较大。各研究间异质性差异无统计学意义时，采用固定效应模型，反之则采用随机效应模型。计量资料采用SMD及其95%CI 合并效应量，计数资料采用OR及其95%CI合并效应量。以P<0.05认为差异有统计学意义。对于异质性较大的高危因素，采用剔除中低质量文献的方法进行敏感性分析。采用Begg’ s 检验以及Egger’ s检验来定量评估可能的发表偏倚。

2 结果

2.1文献检索结果 最初检索数据库获得6606篇文献，通过其他资源补充获得1篇文献，经剔重、阅读摘要及全文后纳入73篇文献，再根据上述文献纳入与排除标准，最终纳入26篇文献。

2.2纳入文献的基本特征和质量评价 纳入的26篇文献共包括10 045例卵巢癌患者，研究类型为病例对照研究或队列研究， VTE 的发生率为2.8%～33.3%。经评定，纳入文献NOS评分均≥6分，纳入文献质量良好。

2.3Meta分析结果 卵巢癌患者并发静脉血栓栓塞症高危因素包括年龄(P<0.001， SMD=0.370，95%CI 0.219～0.520)、体重指数(P=0.011， SMD=0.639，95% CI 0.149～1.129)、VTE 史(P=0.003，OR=3.336， 95%CI 1.511～7.365)、透明细胞型(P<0.001， OR=2.398， 95%CI 1.642～3.502)和腹水(P=0.001， OR=1.665， 95%CI 1.217～2.278)，不包括高血压(P=0.088)、 (P=0.499)、吸烟史(P=0.434)、肿瘤分级(P=0.421)、辅助化疗(P=0.364)和新辅助化疗(P=0.127)，其中，早期肿瘤(P=0.001， OR=0.591， 95%CI 0.428～0.816)和满意减瘤术(P=0.007， OR=0.665， 95%CI 0.495～0.893)是保护因素。由于本研究分析参数较多，本文仅列出肿瘤分期和肿瘤分型的森林图。

2.4敏感性分析和文献发表偏倚 对Meta分析中异质性较大的参数进行敏感性分析，剔除中低质量文献(NOS评分≤ 6分)，结果均未发生显著性改变，统计结果稳定。Begg’ s 检验以及Egger’ s 检验中P>0.05，两种检验结果吻合，均显示纳入文献存在发表偏倚的可能性较小。对纳入文献≥10篇的高危因素绘制漏斗图，漏斗图显示上下对称，表明发表偏倚可能性较小。

3 讨论

3.1卵巢癌VTE高危因素研究现状 虽然卵巢癌VTE高危因素相关的单篇临床研究较多，但目前尚无卵巢癌并发VTE高危因素的Meta分析， Meta分析可将多个独立、可以合成的临床研究综合起来进行定量分析，得出当前最佳的综合结论。鉴于卵巢癌VTE的高发性及高危型，本研究首次对卵巢癌并发VTE的高危因素进行Meta分析。基于现有临床依据，可以认为卵巢癌并发VTE高危因素包括高龄、肥胖、 VTE史、透明细胞型、大量腹水，保护因素包括早期卵巢癌和满意减瘤术，与高血压、 、吸烟史、肿瘤分级、辅助化疗和新辅助化疗无关。文献中提及与卵巢癌VTE发生可能相关的还包括血小板、纤维蛋白原、卧床时间等参数，由于相关文献量较少，故未在本研究中进行分析。

3.2纳入文献情况 本研究共纳入26篇文献，包括中国、美国、英国、法国、德国、韩国、爱尔兰、日本、以色列9个国家，总计10 045例卵巢癌患者。纳入研究NOS评分≥6分，文献质量较高。Begg’ s检验、 Egger’ s检验检验结果一致，均显示纳入文献发表偏倚较低。

3.3卵巢癌VTE危险因素分析 本研究发现，卵巢癌患者VTE高危因素包括高龄、肥胖、 VTE史、透明细胞型、大量腹水。但也有研究显示卵巢癌患者VTE的发生与年龄及BMI都无关，可能与研究方法不同、研究对象的年龄及体重分布不均有关。由于研究卵巢癌患者VTE史的相关文献较少且VTE复发率较低，有待进一步研究。Heath等、 Kawaguchi等、 Duska等研究显示，卵巢癌患者VTE的发生与肿瘤类型无关，研究结论差异可能与纳入人群肿瘤类型有关。Wu等的研究显示腹水量≥1500 mL是VTE发生的独立风险因素，但Ye等发现腹水量≥500 mL与卵巢癌VTE无关，腹水与VTE之间关系可能与研究中设定的腹水量阈值有关。本研究显示，早期卵巢癌和满意减瘤术是卵巢癌患者VTE的保护因素。但也有研究发现卵巢癌VTE的发生与肿瘤分期无关。大部分研究纳入Ⅰ～Ⅳ期卵巢癌患者; Fotopoulou等、 Chavan等研究进行化疗的卵巢癌患者发生VTE的高危因素，研究对象肿瘤分期较高; Kumar等的研究中仅纳入Ⅲ期和Ⅳ期卵巢癌患者，研究结果差异可能与纳入人群的肿瘤分期有关。手术范围相关研究中，残余肿瘤直径的设定不尽相同，可能导致不同的相关结论。 、高血压、吸烟史、化疗等通常被认为是妇科恶性肿瘤并发VTE的高危因素，但本Meta分析结果显示卵巢癌患者VTE发生与 、高血压、吸烟史、化疗无关。本研究中纳入的 、高血压、吸烟史相关文献数量较少，结果有待进一步研究。临床上使用的化疗药物各有差异，顺铂可诱导VTE的发生，而卡铂则不会。由于纳入文献中卵巢癌患者辅助化疗使用药物种类不一，故得出结论也不尽相同。

3.4本研究的局限性 (1)各文献报道的VTE确诊中使用的影像学检查方法不尽相同，可能影响VTE的检出率。(2)单个临床试验样本量小，还需开展大样本、多中心、高质量的临床试验。(3)纳入文献VTE观察时间不统一，包括术前、术后及围手术期，化疗前和化疗后，可能会对结果产生偏倚。(4)纳入文献中卵巢癌组织学类型不一致，如上皮性卵巢癌、透明细胞癌等。

本研究结论与《妇科手术后深静脉血栓形成及肺栓塞预防专家共识》中的妇科恶性肿瘤VTE相关高危因素大体一致，不仅让临床医师和患者对卵巢癌并发VTE有了更深入的了解和认识，还为高龄、肥胖、有VTE史、透明细胞型、伴大量腹水、行欠满意减瘤术的晚期卵巢癌患者，在诊疗过程中及时做好VTE的防治工作提供了充分的理论依据。

参考文献略。

来源：成曦，苏张瑶，孙宝兰，华天齐，张玉泉等，卵巢癌并发静脉血栓栓塞症高危因素Meta分析[J].中国实用妇科与产科杂志，2018，7：764-771.