子痫前期是多因素、多机制、多通路致病的妊娠期综合征表现形式，母体基础状况和疾病以及孕期环境都可以诱发和触发临床表现，任何单一的病因学说均不能解释所有子痫前期的病因和发病机制[1]。孕前及孕期的脂代谢和脂肪酸代谢异常在某些子痫前期发生发展中发挥了重要作用。脂肪是人体贮存的主要能源物质，脂代谢作为三大基础代谢之一，是主要供能来源，尤其在禁食、饥饿、应激(包括妊娠)时是体内的重要能量来源。高脂质水平和过量游离脂肪酸引起氧化应激反应和炎症反应，造成血管内皮损伤。脂代谢和脂肪酸代谢异常在某些子痫前期的发生和发展发挥着重要作用[2]。认识脂代谢和脂肪酸代谢相关遗传、环境、营养及基础疾病因素与子痫前期的关系，更利于深入理解子痫前期多因素、多机制、多通路的发病机制。

1 脂代谢异常与子痫前期

脂代谢异常是指血浆中一种或几种脂质出现异常，表现为高脂血症与高脂蛋白血症。子痫前期脂代谢异常与慢性血管疾病相似，存在高三酰甘油(TG)、高胆固醇、高低密度脂蛋白血症和高密度脂蛋白降低等，母体脂代谢异常主要是受到遗传、环境及其他疾病因素等影响。

1.1 母体遗传性脂代谢障碍与子痫前期

1.1.1 高TG血症与子痫前期 子痫前期脂代谢紊乱中以TG水平增高最为显著，TG水平增高与子痫前期发生风险增高相关[3]，也早已将血浆TG作为子痫前期的一项预测指标[4]。高TG血症可通过脂质交换使低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)升高、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)降低，三者代谢关系密切。TG相关代谢基因出现功能缺陷，极易引起脂质代谢紊乱。脂蛋白脂酶(LPL)作为脂质代谢的关键酶，主要催化TG水解，释放游离脂肪酸，其功能降低会导致脂蛋白酶活性降低，引起高TG血症，易导致心血管疾病的发生。近期研究显示，LPL基因多态性也与子痫前期的患病风险相关，但尚存争议[5-6]。另外，在HELLP综合征患者中也发现了LPL基因突变发生率的改变。

1.1.2 高胆固醇血症与子痫前期 子痫前期脂代谢障碍中低密度脂蛋白(LDL)增高易氧化为氧化修饰型低密度脂蛋白(ox-LDL)，是导致血管内皮激活和功能障碍的主要脂质，可导致血管内膜增厚和脂质沉积。LDL是运输内源性胆固醇的主要载体，家族性高胆固醇血症(FH)是LDL增高常见的遗传易感因素。其病理基础是3种常见基因(LDLR、ApoB-100、PCSK9)突变，导致低密度脂蛋白受体(LDLR)功能缺陷。患有家族性高胆固醇血症的孕妇有血管内皮激活和子宫内血管阻力增加的证据。虽在FH杂合子女性未见早产或低出生体重高风险，且FH病例中子痫前期、子痫或妊娠期高血压的患病率无显著增高，但FH纯合子女性的妊娠大多是致命性的，且急性冠状动脉事件发生率较高[7]。

1.1.3 载脂蛋白异常与子痫前期 载脂蛋白是血浆脂蛋白中的蛋白质部分，能够结合和运输血脂到机体各组织进行代谢及利用。大量研究发现，载脂蛋白基因发生突变可影响血脂的代谢和利用。载脂蛋白ApoC3是极低密度脂蛋白(VLDL)的重要成分，血浆中ApoC3蛋白水平升高与心血管疾病发病的危险增加相关[8]。子痫前期患者血浆中VLDL水平增高，母体ApoC3基因异常在子痫前期的发生中发挥一定作用。我们前期研究发现，ApoC3转基因小鼠妊娠后较对照组血压升高，在同时给予一氧化氮合酶抑制剂(L-NAME)干预后，血压和尿蛋白均增加，且血压增高更加明显，揭示ApoC3引起的脂代谢异常可以导致小鼠妊娠期高血压，不良因素的进一步刺激可促进子痫前期的发生[9]。这样的结果与对子痫前期孕妇ApoC3基因多态性方面的研究结果相似，显示ApoC3的基因多态性可能会增加妊娠期高血压的患病风险，从而增加子痫前期的发生风险。

ApoE是LDL-C受体配体，主要参与胆固醇的运输和代谢。ApoE基因多态性也在子痫前期的脂代谢中发挥了一定作用。前期研究虽然未发现子痫前期患者存在ApoE基因多态性的改变，但子痫前期患者ApoE多态性改变与血脂异常相关，如ApoEε2等位基因使子痫前期患者血清胆固醇浓度增高，ApoEε4等位基因使子痫前期患者TG和VLDL水平增高。但在实验动物的研究中，小鼠体内敲除ApoE基因可模拟子痫前期样小鼠模型，同时抑制一氧化氮合酶或敲除一氧化氮合酶可加重ApoE-/-小鼠子痫前期样症状[10]。ApoE促进子痫前期发生的机制尚不明确，可能通过脂代谢异常和炎症、凋亡反应，并与一氧化氮合酶共同作用影响子痫前期发病[11]，也有可能通过调节Toll样受体4(TLR4)及可溶性血管内皮生长因子受体-1(sFlt-1)表达增加促进子痫前期的发生。

1.2 母体环境营养因素致脂代谢障碍与子痫前期

1.2.1 肥胖与子痫前期 肥胖是子痫前期的高危因素，且子痫前期的风险随着孕前体重指数(BMI)的增加而显著增加[12]。肥胖导致子痫前期发病风险增加的机制不甚明了，但肥胖与子痫前期具有一些共同特征，包括血脂异常、高胰岛素血症、胰岛素抵抗、炎症、氧化应激、血管内皮功能受损等，目前认为可能是肥胖导致的炎症反应和内皮功能受损促进子痫前期发生[13]。脂肪因子是导致机体葡萄糖耐受不良和胰岛素抵抗、心血管和神经内分泌调节障碍的重要因素。脂肪组织释放细胞因子如IL-6、TNF-α增加而脂联素减少是导致肥胖炎症状态的关键原因。肥胖发生的炎症反应可激活血管内皮，促进胰岛素抵抗，还能影响胎盘的脂质代谢。IL-6 能促进人类滋养细胞脂肪沉积，而妊娠晚期IL-6的血浆浓度与胎盘脂蛋白脂肪酶活性降低相关。TNF-α在正常妊娠中分泌增加具有促进胎盘发育和胎盘血管生成的作用，但肥胖孕妇循环中TNF-α增加，促进子痫前期和胎儿生长受限患者胎盘的绒毛滋养细胞凋亡增加。而脂联素是一种与胰岛素抵抗具有负相关性的脂肪因子，其能导致胎盘滋养细胞发生胰岛素抵抗，促进脂质分解，为胎盘和胎儿的生长发育供能。此外，孕期高脂饮食是子痫前期的又一高危因素。我们前期研究发现，高脂饮食可加重子痫前期样孕鼠的不良妊娠结局[10]。

1.2.2 长链多不饱和脂肪酸与子痫前期 母体内长链多不饱和脂肪酸(LCPUFA)水平紊乱可能增加子痫前期发病风险。子痫前期母体妊娠早期n-6脂肪酸和n-3脂肪酸水平均降低，且n-3脂肪酸比n-6脂肪酸降低更加显著，n-6/n-3的比值增高[14]。n-6/n-3的比值增高与氧化应激反应相关，也具有促血管收缩、促氧化应激、促炎和促凝等作用，这些被认为是LCPUFA紊乱促进子痫前期发生的重要原因。LCPUFA在细胞滋养细胞侵入的氧化应激过程中发挥了双重作用。n-3脂肪酸——二十二碳六烯酸(DHA)能降低胎盘氧化应激水平，通过DHA转化的消散素(resolvins)、保护素(protectins)能发挥抑制过氧化作用;然而自由基和活性氧也能氧化LCPUFA产生有毒分子进入母体循环[15]。此外，LCPUFA还可能通过打破血栓素和前列环素平衡促进了子痫前期的发生。可见，长链多不饱和脂肪酸作为一种微量营养物质也参与了氧化/抗氧化、血栓素/前列腺素等分子的生成，参与了胎盘的发育，虽然有关补充n-3 LCPUFA能够预防子痫前期发病或改善子痫前期临床表现的研究结果不一，但其失衡可能是刺激子痫前期发生的重要原因之一。

1.2.3 维生素D与子痫前期 维生素D是一种脂溶性激素，具有广泛的生理作用，包括钙体内平衡和骨代谢、细胞增殖分化和免疫调节作用。除了以上的传统作用外，维生素D也在胎盘、胰岛B细胞、心血管系统中发挥影响激素分泌、调节免疫，调控细胞增殖分化的作用，并且也参与脂质代谢的调节。维生素D可通过肝脏中细胞色素CYP27A1代谢为25(OH)D，25(OH)D是维生素D在血液循环中稳定存在的主要形式，25(OH)D又可通过CYP27B1代谢为具有生物活性的1，25(OH)2D。维生素D受体在合体滋养层和绒毛膜外滋养细胞中有极强的表达，且CYP27B1在滋养细胞和蜕膜中也有大量表达，而CYP27A1则表达鲜见，表明在母胎界面需要活性维生素D发挥作用[16]。子痫前期和胎儿生长受限等病理妊娠中均发现胎盘维生素D受体表达降低、维生素D代谢异常等表现[17]。子痫前期胎盘表现为25(OH)D3摄取能力受损，激活能力降低，分解代谢增强，这可能与胎盘功能障碍导致的氧化应激和炎症等相关刺激改变了VDR和CYP2B1表达相关。维生素D参与子痫前期脂代谢调节还可能与其调节胰岛素抵抗相关，且可通过控制胆固醇逆向转运功能(也称外流)和巨噬细胞极化状态发挥抗动脉粥样硬化作用。维生素D作为一种不可或缺的微量营养素在胎盘胎儿发育中发挥重要作用，其在子痫前期增进胰岛素敏感性方面已被证实，但有关促进动脉粥样硬化的脂质调节的研究尚少，值得进一步探讨。

1.3 母体其他致脂代谢障碍疾病与子痫前期 母体诸多致脂代谢障碍的内科基础疾病也是子痫前期发生的高危因素，如糖代谢异常和胰岛素抵抗、妊娠合并甲状腺功能障碍、慢性肾脏疾病等。

2 脂肪酸代谢异常与子痫前期

脂肪酸在人体能量供应和代谢调节方面发挥重要作用，线粒体脂肪酸氧化是妊娠期母体、胎盘供能的重要代谢途径。脂肪酸在体内的运输和利用主要为游离形式，也可酯化为TG贮存。子痫前期不但存在以TG为主的脂代谢异常，也存在脂肪酸代谢异常。

2.1 长链脂肪酸线粒体β氧化障碍与子痫前期 我们与国外学者均发现子痫前期中存在长链脂肪酸氧化障碍，子痫前期母体胎盘长链-3-羟基CoA脱氢酶(LCHAD)mRNA和蛋白表达水平降低，早中孕期血清游离脂肪酸浓度升高，胎盘可见明显的脂质沉积[18-19] 。子痫前期长链脂肪酸氧化障碍在不同致病因素和不同致病时期的子痫前期中发挥的作用并不一致。动物实验显示，胎盘和肝脏组织中LCHAD表达在转基因ApoC3的子痫前期模型和抗磷脂综合征的子痫前期模型中均较正常对照组显著升高，在一氧化氮合酶抑制剂(L-NAME)子痫前期模型中较对照组显著降低，在低剂量脂多糖(LPS)子痫前期模型中与对照组比较则无显著差异，且子痫前期发病越早，LCHAD表达异常更显著，脂质沉积越多。这些研究显示，长链脂肪酸氧化异常在子痫前期的发病机制中发挥重要作用，在不同致病因素导致的子痫前期中长链脂肪酸氧化异常发生的方式和环节也不尽相同，而在某些致病因素致病的子痫前期中长链脂肪酸氧化异常可能是主要的发病机制[18-19]。

2.2 脂肪酸运输在妊娠和子痫前期中的作用 脂肪酸氧化是妊娠期胎盘的重要代谢供能方式，胎儿对脂肪酸的需要也主要通过胎盘进行运输。通过人体同位素追踪试验表明，胎盘中有大量的脂肪酸[20]，合体滋养层细胞微绒毛膜一侧有大量参与脂肪酸摄取和运输的脂肪酸结合蛋白(FABP)表达，其他参与脂肪酸摄取的蛋白如脂肪酸转运蛋白(FAT/CD36)、脂肪酸运输蛋白(FATP/SLC27)也有表达。在子痫前期临床症状发生前即有血浆FABP4水平增高，胎盘中FABP4表达也增加，缺氧可能是导致FABP4表达增高的原因之一[21-23]。

2.3 游离脂肪酸在子痫前期中的致病作用 长链脂肪酸氧化异常导致的血游离脂肪酸过多可能是促发子痫前期的重要原因之一[24]。高游离脂肪酸是导致氧化应激的重要物质之一，我们研究发现，子痫前期患者母体胎盘NADPH P47-phox、p38MAPK-α及COX-2 mRNA表达水平增高，有子宫动脉舒张早期切迹的早发子痫前期组胎盘组织中NADPH P47-phox、p38MAPK-α及COX-2表达水平显著高于有切迹晚发子痫前期、无切迹晚发子痫前期及血压正常孕妇组，且LCHAD表达水平与NADPH P47-phox、COX-2呈负相关[25]，说明了子痫前期长链脂肪酸氧化障碍发生游离脂肪酸增多与氧化应激和炎症反应的发病机制间具有一定相关性。我们进一步在孕鼠子痫前期模型中探索脂肪酸氧化异常与氧化应激和炎症反应的关联性，L-NAME和抗β2糖蛋白Ⅰ(β2GPⅠ)子痫前期模型中孕鼠肝脏和胎盘中NADPH P47-phox和NF-κB表达增加，且血清游离脂肪酸与母体肝脏NADPH P47-phox和NF-κB呈正相关，进一步证实长链脂肪酸氧化障碍通过氧化应激和炎症反应参与子痫前期的发生发展。不同长链游离脂肪酸在子痫前期中发挥的作用不同。子痫前期孕妇循环中棕榈酸、油酸、亚油酸显著增加，在妊娠早期出现此3种脂肪酸浓度增高则发生子痫前期的概率也显著增加，这3种脂肪酸共同作用于人脐静脉内皮细胞可使线粒体膜电位降低、内皮细胞凋亡增加，其中棕榈酸可使内皮细胞代谢活性降低;亚油酸可使线粒体膜电位降低，内皮细胞凋亡增加[26-27]。棕榈酸还能诱导内质网应激进而导致人合体滋养细胞凋亡，而油酸对棕榈酸诱导的滋养细胞凋亡有保护作用，促进中性脂肪沉积[28]。

3 子痫前期与螺旋动脉急性动脉粥样硬化

在子痫前期孕妇胎盘床螺旋动脉中可发生类似动脉粥样硬化的病理改变，表现为血管内皮受损，内皮下聚集充满脂质的CD68+巨噬细胞、血管壁纤维蛋白样坏死、血管周围有单个核细胞浸润，被称作急性动脉粥样硬化。急性动脉粥样硬化发生在20%~40%的子痫前期患者中，其进一步加剧了螺旋动脉血流不足，促进胎盘功能失衡与氧化应激，与重度子痫前期发生相关[29-30]。急性动脉粥样硬化发生机制不明，通常发生在重塑障碍的螺旋动脉远端，也就是螺旋动脉的蜕膜部分，目前认为其与滋养细胞浸润不足和螺旋动脉重塑障碍相关，是子痫前期中多种炎症过程的终期表现。子痫前期患者表现出的高脂血症与促进动脉粥样硬化的高血脂相类似，脂质易于氧化，引起氧化应激反应，产生大量活性氧(ROS)，并激活炎症反应，引起血管内皮激活。血脂异常和脂肪酸代谢障碍可能通过促进氧化应激和炎症反应促进子痫前期和急性动脉粥样硬化的发生。

4 结语

综上，妊娠是对能量和营养高需求的生理过程，脂代谢和脂肪酸代谢显得尤为重要，脂代谢和长链脂肪酸代谢障碍是子痫前期的高危因素并参与了发病。孕前及孕期存在的多种可致脂代谢障碍的因素包括遗传、环境及其他疾病，大多是子痫前期发生的高危因素;而脂代谢和脂肪酸代谢异常导致的血脂增高、游离脂肪酸增多可增强氧化应激和炎症反应，使内皮功能紊乱，促进子痫前期发生。此外，孕前及孕期不同时段和不同原因发生的脂代谢异常对子痫前期发生的影响不同，而在不同致病因素、不同致病时期的子痫前期中脂肪酸氧化代谢异常发挥的影响作用也不同。子痫前期子宫胎盘床螺旋动脉粥样硬化的发生可能是部分子痫前期发病机制中脂代谢和脂肪酸代谢障碍、氧化应激和炎症反应的集中体现，但其发生机制未明，是否与慢性动脉粥样硬化发生机制相同，仍需进一步研究。

参考文献略.

来源：王广娇，杨孜,脂代谢和脂肪酸代谢与子痫前期 [J],中国实用妇科与产科杂志，2018，34(9)。