背景知识

抗磷脂综合征(APS)是一种非炎症性的自身免疫疾病，临床上以反复动脉或者静脉血栓、流产或者死胎、血小板减少等为主要表现，血清中常存在抗磷脂抗体(APL)。其中，以习惯性流产、胎儿宫内窘迫、宫内发育迟滞或者早产、死胎、死产等产科不良事件为表现的APS，又称为产科APS。

临床中应用比较广泛的APL主要包括：抗心磷脂抗体(ACL)、 β2糖蛋白1抗体(β2GP1)、狼疮抗凝物(LA)。

系统性红斑狼疮与抗磷脂综合征

据2018年欧洲风湿病学会(EULAR)学术年会上的一项研究报道，SLE患者约90-91%为女性(与我们过去认知的女男比例9:1相一致)，而APS患者中约80%为女性，二者发病人群具有一定的重叠性。

而SLE发病平均年龄为29.2岁，多数处于育龄期，在病情控制稳定后，SLE合并妊娠的问题、SLE合并APS的问题，是值得每一位风湿免疫科医生关注的。

而事实上，约30-40%的SLE患者合并APL阳性，其中约一半为确诊的APS。因此，SLE妊娠期病情活动的防治，以及SLE合并APS或APL阳性，是SLE妊娠中的两大常见问题。

无基础自身免疫疾病的原发性APS患者存在血小板减少、低补体血症、甚至低滴度的dsDNA抗体阳性时，随着病程推进，也更容易发展成SLE。

APL携带者是否需要治疗?

EULAR 2018也讨论了APL carriers的问题，参考乙肝病毒携带者的概念，笔者将其翻译为APL携带者。研究显示，APL携带者产科不良结局(APO)风险增加，小剂量阿司匹林是首选的妊娠期APL携带者APO发生的预防治疗用药。

羟氯喹可使妊娠期SLE或非SLE的APL携带者获益。

该研究也指出，他汀类调脂药，不但可以抗粥样硬化及调脂，还可通过减少炎症因子及凝血标志物使APL携带者获益。但是需知道，在FDA妊娠期分级中，他汀类药物为妊娠期X级药物，提示在妊娠早期(90天内)存在胎儿致畸风险。2015年BMJ发表的一项研究提示孕早期服用他汀类药物未发现显著致畸作用，2016年JCI发表的一项研究也提示普伐他汀有可能改善难治性产科APS患者的预后。尽管或这或那的研究提示他汀类药物可能是安全的，且可能使APL携带者或难治性APS获益，但在有更充分的证据证明他汀类药物获益大于潜在不良反应之前，基于不伤害原则(Do No Harm)，笔者暂不推荐应用此类药物。

如同时合并ACL、β2GP1以及LA三个抗体阳性(即所谓三阳病例)，提示APO发生可能性大大增加，推荐妊娠期更积极的监测及考虑加强治疗。

非临床常规监测APL

如前文提及的，临床中应用比较广泛的APL主要包括：抗心磷脂抗体(ACL)、 β2糖蛋白1抗体(β2GP1)、狼疮抗凝物(LA)，其中ACL及β2GP1常检测的是IgG和IgM亚型。而实际上，部分APS患者可能是ACL-IgA或β2GP1-IgA型，也有部分患者是β2GP1结构域I抗体、磷脂酰丝氨酸-凝血酶原复合物(PSPT)所致，也有文献报道抗凝血酶III(ATIII)可能与APS相关，这些项目临床中并不常规检测。

如临床中高度怀疑产科APS，而常规APL筛查阴性，我们需要警惕“血清阴性APS”的可能性，有条件时考虑是否进一步行非常规APL的检测。对于经典APL已经存在阳性时，是否仍需进一步筛查非常规APL指标，不同学者见解并不一致。

跳出专科思维的局限性

临床医生一旦陷入自己的专科思维，容易出现临床视野的缺失局限性，这是相当危险的，比如，下面的这个例子。

37岁女性，SLE病史12年，主要为皮肤粘膜、关节炎病变，原发病病情控制稳定，长期维持方案为羟氯喹200mg一天一次+泼尼松10mg每天一次。此背景下，发生了两次11-12周的不良妊娠事件。

抗体谱检测结果：ACL、β2GP1、LA均阴性，抗核抗体ANA 1:320(核颗粒型)，SSA/RO-52抗体强阳性，抗组蛋白抗体(AHA)强阳性， D二聚体正常。

当这位患者找到笔者时，出于专科思维，我首先也是考虑了是否存在血清阴性APS的可能，但是循着既往的检验报告，可发现间中存在出凝血功能的异常，主要是纤维蛋白原间中降低约0.5~0.8g/L。通过跨学科会诊，最后该患者确诊存在遗传性低纤维蛋白原血症，而非产科APS。该疾病由于纤维蛋白原缺乏，也可导致反复异常妊娠发生，而其治疗方向主要是监测纤维蛋白原水平，必要时定期输注，与产科APS的抗凝治疗是完全相反的。所幸没有局限于专科思维，经过治疗该患者顺利生产，目前宝宝已近周岁。

激素在SLE及APS的应用

过往的认识及研究告诉我们，SLE患者在妊娠期存在病情活动以及异常妊娠的风险，而笔者自己的临床中，大多数SLE患者可以成功妊娠。EULAR 2018也讨论了这一课题，来自汇报的学者的数据显示，基于学科的进步以及妊娠合并症的早期识别和治疗手段的进展，大多数SLE患者可以正常妊娠甚至多次正常妊娠，这与笔者的实践是一致的。

过往我们认为在SLE和/或APS的患者中，使用糖皮质激素(简称激素)如泼尼松可能获益。此次EULAR 2018中有学者汇报，基于他们的数据，SLE患者每周大于35mg剂量的泼尼松，即>1片以上的泼尼松剂量，可使早产(<37周)风险增加，如至妊娠晚期仍使用每周大于35mg剂量的泼尼松，则可使早早产(<34周)的风险增加。西班牙风湿病学会(SER)也汇报了，由于循证医学证据不足，SER APS管理推荐不建议单纯APS患者应用激素治疗。

以上几项研究的发布，对我们的传统认知和临床实践是有冲击的。对于SLE存在病情活动，或APS合并其他免疫学异常患者，激素的应用或许无可厚非。但是，对于病情稳定的SLE患者，妊娠期应尽可能的减少激素的使用剂量;而单纯APS患者，如无合并其他自身免疫因素，似乎激素的应用并没有那么急切，或者说必要性还有待进一步研究确认。