2月8日，《JAMA ONCOLOGY》杂志在线发表了一项评价FIGO IIIB期子宫颈鳞癌患者治疗方式的III期随机对照研究，对比含铂化疗联合放疗(CT-RT)与单纯放疗(RT)的疗效和安全性。

        背景

        1999年以前，IIIB期宫颈鳞癌患者仍以单纯放射治疗为主，5年生存率约为30%-40%。随后，5项随机对照研究显示放疗联合化疗会显著提升患者的OS和DFS，然而，CT-RT在FIGO IIIB期患者中的获益尚未得到确凿证实。原因如下：1、5项研究中有3项仅仅是将放化疗作为IB-IIB期患者的确证治疗手段;2、研究中纳入的IIIB期患者比例尚不足30%，后期荟萃分析显示对于IIIB期患者CT-RT的获益很小且并无统计学差异;3、此外，加拿大的一项研究报道CT-RT治疗并无OS和DFS获益;4、各项研究的化疗剂量和疗程异质性大，且仅将盆腔放疗作为对照组;5、最后，晚期患者的治疗面临极大的挑战，约50%的患者在放化疗期间会发生并发症，所以加强护理对患者的依从性非常重要。为了确证CT-RT对IIIB期宫颈鳞癌患者的疗效，开展了此项III期随机对照研究。

        方法

        本研究是在印度三级肿瘤中心开展的一项单中心研究。2003年7月至2011年9月期间，通过对2121名患者进行筛选，最终有850名符合条件的IIIB期宫颈鳞癌患者入组，按1：1比例随机分配到CT-RT和RT组。截止此次数据更新时间(2016年12月)，最短随访时间已达5年。2017年2~3月进行数据统计分析。主要研究终点为5年DFS，定义为从随机至发生疾病复发或死亡的时间。RT组患者接受外照射放疗(50 Gy/25Fx/5周)和近距离放射治疗;CT-RT组在RT放疗的基础上同时给予顺铂化疗(40 mg/m2/每周)。

        结果

        中位随访时间为88个月(四分位数间距61.3-113.1个月)，CT-RT组424例患者中有222例复发和213例死亡，RT组426例患者中有252例复发和243例死亡。CT-RT组和RT组的5年DFS分别为52.3%和43.8%，两组的HR为0.81(95% CI, 0.68-0.98，P = 0.03)(图1A)。CT-RT组的5年OS也显著高于RT组， (54.0% VS 46.0%; HR=0.82;95% CI, 0.68-0.98; P = 0.03)(图1B)。

        图1 CT-RT组和RT组患者的DFS(A)和OS生存曲线(B)

        在多因素分析中，对其他预后因素做调整后，无论DFS还是OS，CT-RT组仍然优于RT组(DFS，adjusted HR= 0.81; 95% CI,0.67-0.97;OS，adjusted HR=0.81; 95% CI, 0.67-0.97)。

        安全性方面，两组急性不良事件发生率无显著差别，但CT-RT组3-4级不良事件发生率更高，包括嗜中性粒细胞减少症和血小板减少。

        结论和讨论

        对于IIIB期宫颈鳞癌患者，相比单独RT， CT-RT治疗显示出更高的临床获益。本研究为IIIB期宫颈鳞癌患者采用放化疗联合治疗提供了一级证据。

        本研究对主要研究终点DFS和次要研究终点OS同时采用了单因素分析和多因素调整分析，在随机对照研究(RCT)的分析中调整协变量并不常见，因为在随机分组过程中其实已经保证了两组基线水平的可比性，为什么在分析中还要去调整呢，我们不禁要问：RCT研究是否应该像观察性研究一样调整基线变量?通常，在一个RCT研究中要调整协变量，要考虑如下的原则：(1) 基于前期证据，明确与预后存在关联协变量，且保证协变量采集全面;(2) 在统计分析方案中，明确调整的协变量及调整方法。(3) 协变量的事后调整应避免出现在主要分析中，因为这种做法可能会被认为故意增加获得阳性结果的可能性;(4) 协变量调整前后的结果都应该被展示出来。(5)除了统计学考虑外，更重要确保被调整的协变量与研究对象的预后相关。如果在临床试验方案设计之初没有预先说明协变量，或者没有预先将校正协变量分析作为主要分析方法的话，那么协变量校正分析的结果应当视为有趣的探索，而并非能够对试验主要结论产生重大影响。

        原始出处：

        Shyamkishore Shrivastava, et al.Cisplatin Chemoradiotherapy vs Radiotherapy in FIGO Stage IIIB Squamous Cell Carcinoma of the Uterine Cervix A Randomized Clinical Trial.JAMA Oncol.doi:10.1001/jamaoncol.2017.5179