近年来，“精准医学”已成为全球医学界关注的热点。

精准医学的基础建立在下一代测序技术之上，并延伸到其他分子水平(RNA和蛋白质)，涉及多个学科。

中国政府高度重视精准医学，并制定了相应措施促进其发展。中国政府已经与专家们进行了战略咨询，并将精准医学纳入“十三五”国家科技创新规划中，重点关注疾病队列研究、分子水平上的疾病分类和分期、个性化临床治疗以及大数据收集和挖掘。

本期特别策划邀请北京大学副校长、医学部主任、中国工程院院士詹启敏，北医三院院长、中国工程院院士乔杰，北大肿瘤医院院长、教育部恶性肿瘤发病机制及转化重点实验室主任季加孚，共同探讨：精准医学带来的机遇与挑战。三位专家的访谈将分三期推出，敬请关注。

乔杰理解的“精准医学”是：以个人基因组信息为基础，结合蛋白质组学，代谢组学等相关内环境信息，为病人量身设计出治疗方案，以期达到治疗效果最大化和副作用最小化的一门定制医疗模式。其目标是在正确的时间给与正确的病人以正确的治疗。

对于精准医学，很多人给出了定义。乔杰认为：精准医学“在路上”，我们要不断去研究、探索，到底什么是精准医疗。我们与“精准医学”的距离是逐步接近的。

过去，只有少数科室投身“精准医学”，但随着技术提高、成本降低，从妇产科、肿瘤科到眼科、神经科等，应用“精准医学”的科室越来越多。

为进一步提高临床医疗的精准度，北医三院更是在2014年成立了分子诊断中心，以便更好地配合各个科室开展“精准医学”。

Q.是什么促使您去关注和研究“精准医学”?

乔杰：科研的目的是为了帮助患者。现在，人类生育率下降的趋势越来越明显，不孕人群在增加，疑难度在增加。当我们的团队面对全国各地反复治疗失败后的复杂不孕患者时，首先要考虑的就是怎样能帮到他们?

因此，我们就会研究影响人类生殖的疾病，分析在卵子和胚胎发育过程中基因水平的变化，查找导致反复治疗失败的主要原因。

在这个过程中，我们切实感受到了目前人类对生殖认识的局限性。由于人类生殖细胞的宝贵和分子生物学技术的限制，使得之前的研究到达一定水平后几近停滞，虽然有很多科学家对此做出了努力，但依然前行艰难。

以此为切入点，我们将生理、病理作为研究重点，结合新技术，最后，再将研究成果进行临床转化……这是我们长期的努力方向。

Q.妇产科学中，有哪些精准医学的需求?

乔杰：一是，生育障碍影响了我国数千万对夫妇。不孕症人数的逐年升高，生殖障碍疾病的多样性，诱发生殖障碍因素的日趋复杂……传统辅助生殖技术已远远不能满足患者需求。即使应用最先进的技术治疗，国际上平均产活率也只有35%。人类生育力下降成为越来越严重的社会问题。

我们希望未来精准医学能够对女性的卵巢功能有准确评估，出现问题能够尽早治疗。

二是，出生缺陷逐年增加，目前每年出生缺陷新生儿的数量已近百万。有人曾估算过，一个出生缺陷的孩子经济负担是100万元，对家庭是毁灭打击，对社会是沉重负担。出生缺陷预防迫切需要社会重视和关注，传统医学技术在新生儿出生缺陷防控方面存在诸多局限，精准医学在新生儿出生缺陷防控方面的作用愈发重要。

三是，妇科肿瘤，如卵巢癌、宫颈癌等，已经成为困扰女性健康的最重大疾病。

Q.目前，精准医学在出生缺陷预防方面有哪些作用?

乔杰：现在对生命的认知越来越多，越来越清晰。因担心严重的单基因遗传疾病，许多患者家庭不敢生育后代，而胚胎遗传学诊断给这类患者带来了新的希望。

理论上世界上7000多种单基因病，都可以在基因层面提前介入。只要有足够的基因序列信息，就能针对任何遗传异常开展胚胎植入前遗传学诊断，进行染色体及基因筛查，检查胚胎是否携带有遗传缺陷的基因，检测胚胎的23对染色体结构、数目，分析胚胎是否有遗传物质异常，从根本上阻断遗传病在家庭中传递。这对每一个家庭和社会的意义都是非常重大的。

胚胎植入前遗传学检测(PGD)、胚胎植入前非整倍体筛查(PGS)、无创产前筛查(NIPT)等技术，是现代辅助生殖技术和现代遗传学分析技术结合的产物。应用这些技术，能在怀孕前挑选正常胚胎，或者在怀孕早期能及时发现胎儿异常，然后进行相应的引产的处理，避免先天性缺陷患儿的出生。

在人工辅助生殖领域，为了避免染色体异常和单基因疾病的遗传，MALBAC技术已经被应用于胚胎植入前基因组筛查(PGS)和胚胎植入前遗传学诊断(PGD)。

迄今为止，北医三院已经完成染色体疾病或胚胎遗传学筛查2000余例例。而近两年来，利用高通量测序技术同时进行单基因病和染色体异常的诊断和筛查，提高了植入前遗传学诊断的效率。

Q.您介绍一下MALBAC技术，和它所应用的案例，以及它的意义和前景?

乔杰：MALBAC是单细胞基因组扩增高通量测序技术，它是世界上目前最先进的全基因组扩增技术之一，可以在胚胎移植前对胚胎完成全面准确的遗传诊断，并可以同时避免染色体异常和危险点突变的发生。这项技术是由北京大学生物动态光学成像中心(BIOPIC)主任、哈佛大学终身教授谢晓亮领导的团队发明。

早年，谢晓亮在北京大学做报告，题目就是他的单细胞扩增技术，我们很感兴趣。因为我们做临床诊断时，非常关注每一步的细节，单细胞扩增就是其中非常重要的一步，其精髓在于“精准”——扩增得“精准”，检测的最终结果才会更准确。后来谢晓亮教授找我要一份精子活力报告，我跟他说：“你可别光研究精子，一定要研究卵子。”

后来，BIOPIC的谢晓亮团队、汤富酬团队与我们一同合作，使得这项技术在生殖医学中得以应用。

这个成果的创新点是通过分析患者的胚胎细胞，在单细胞水平上进行高通量测序，即可检测致病基因突变位点和全基因组范围染色体异常。染色体异常(即染色体层面上的拷贝数变异)是流产及许多遗传性疾病的主要致因。

受益于该项技术而健康诞生的婴儿被称为 MALBAC宝宝。

2014年9月19日，世界首例 MALBAC宝宝在北京大学第三医院诞生。孩子的父亲患有严重的单基因遗传病——遗传性多发性骨软骨瘤，他们想生育不携带致病位点的健康孩子。夫妇俩在北医三院尝试做试管婴儿，通过体外受精技术，共得到这对夫妇的18个胚胎，经过致病突变位点检测和染色体筛查，发现共有7个胚胎是既没有点突变，也没有染色体异常的，我们从中选了第4号胚胎进行移植。挑选正常胚胎成功移植，健康的孩子出生，随后的脐血基因检测再次证实，婴儿不含致病位点。

2014年11月30日，第二位MALBAC宝宝诞生。这次严重单基因遗传病的携带者是母亲——携带少汗型外胚层发育不良致病突变基因。因此我们可以不提取胚胎细胞，仅使用卵母细胞分裂成卵子时残留在细胞中的极体进行检测，既可以检出胚胎是否携带基因缺陷。这对夫妇的5个胚胎，其中2个胚胎既不携带致病基因，也没有染色体异常，我们选了一个看上去最健康的移植。这个孩子健康出生，而且肯定不再会把该疾病传给后代。

在这两个病例中， MALBAC 极低的假阳性和假阴性率完美地满足了父母希望后代不再携带严重的杂合致病突变的要求。

目前，这种方法所覆盖的单基因疾病已经有百余种，除了多发性骨软骨瘤，还有少汗型外胚层发育不全、脊肌萎缩症、枫 、多囊肾、α-地中海贫血、原发性免疫缺陷等。

类似的方法还可以减少某些疾病(如乳腺癌)在下一代中的遗传风险。选择一个风险较低的等位基因(如特定的 BRCA 基因序列)在技术上是可行的，但在伦理层面上还需进一步讨论。

Q.从2010年始，您与北大团队合作，围绕人类生殖细胞与胚胎发育机制开展了一系列研究，取得重大突破。作为一名临床医生，您为何关注这么基础的研究?

乔杰：生殖细胞(精子和卵子)是人类维持生命延续、代代相传的种子和纽带。这类特殊的细胞与其他细胞有何不同?基因表达调控的特征是什么?祖父辈及父母把哪些遗传序列、表观遗传记忆保留给后代?哪些表观遗传记忆信息必须需要清除?人类对这些问题还缺乏深刻的认识。而且，很多成年疾病可能和她孕期的环境造成的表观遗传改变相关。

北京大学汤富酬教授一直从事人类早期胚胎以及生殖系细胞中基因表达的表观遗传学调控方面的研究，并系统发展了单细胞转录组测序、单细胞DNA甲基化组测序、单细胞多组学平行测序等功能基因组学高通量测序技术体系。

我们就希望借助于汤富酬教授所发展的各种技术，去研究生殖细胞分裂过程中的基因水平的变化——正常的生理过程是怎样的?产生的病理变化是怎样的?由此希望解决的问题是：试管婴儿在体外培养过程中，用怎样的干预手段能得到更好的结果。

近年来，我们应用单个卵母细胞全基因测序技术，构建高精度重组定位的个人遗传表达谱，并将其应用于临床植入前遗传学诊断和筛查;我们采用单细胞RNA测序技术绘制出人类植入前胚胎和胚胎干细胞的转录组全景图，以及世界首个人类早期胚胎DNA甲基化全景观图谱，系统阐述了人类胚胎生殖细胞及其微环境细胞发育过程中的基因表达图谱及其调控机理。

相关的研究成果发表在《CELL》、《NATURE》等杂志上。

这些发现对辅助生殖技术的安全性评估、生殖内分泌与代谢性疾病是否会遗传给后代或隔代遗传、反复流产或胚胎停育及临床上生殖细胞发育异常相关疾病的研究将有深远影响。

Q.请您谈谈未来生殖医学中，精准医学发展的愿景?

乔杰：我们希望通过精准医学的发展，一方面能够精准挑选健康的胚胎，让治疗的成功率进一步增加;另一方面，进一步让更多的遗传病能被诊断，阻断出生缺陷;第三，希望在一些严重影响人类健康的疾病上，利用细胞治疗等手段，有更多的干预探索。目前，少数国家已经开始对某些线粒体疾病应用抑制技术，也有正在尝试的基因编辑工作。但是，由于涉及的是人的胚胎，对子孙后代影响大，所以它的安全性非常重要，所以还需要更多的研究。

我认为，作为医务人员，必须具备持续学习的能力。不仅要紧抓前沿，也要拓展涉猎面。除了医学本身，对各个学科的发展都要给予关注，能够及时学习新的知识，以应用到疾病的预防、诊断、治疗、愈后等环节中。