背景：宫内MRI(in-uteroMRI，iuMRI)是超声检查的有效辅助手段，但对其诊断表现的对比性研究却很缺乏。我们的研究目的是评估iuMRI是否能够改善对于胎儿脑部异常的产前诊断的准确性和可信性，其对临床实践的影响，以及病人对iuMRI的接受度。

方法：在UK组织了一个多中心、前瞻性的队列研究，共有16家胎儿医学中心参加，纳入了16岁以上、孕18周以上、超声发现胎儿脑部异常的、无iuMRI禁忌症、同意参加本研究的孕妇，这些孕妇在超声发现胎儿脑部异常之后的14天之内接受iuMRI检查。由两个互相独立的团队分别阅片以评估iuMRI的诊断准确性，以及和最终诊断相比的可信性，同时评估了由iuMRI所带来的对于诊断、预后、临床处理方面的改变，以及病人对iuMRI接受度。

结果：本研究从2011年11月29日到2014年8月31日之间接受参与者，根据孕周不同将参与者分成两个队列，孕18-24周(n=369)和孕周大于24周(n=201)的胎儿队列。在孕18-24周这组中诊断的准确性提高了23%(95% CI18-27)，在孕24周以上组诊断的准确性提高了29%(23-26)(两组的p值均<0.0001)。超声的总体诊断准确率为68%，iuMRI的总体诊断准确率为93%(相差25%，95% CI 21-29)。在570例病例中，超声诊断可信度高的病例有465例(82%)，而iuMRI诊断可信度高的病例有544例(95%)。在783例病例中，iuMRI在387例(49%)病例中提供了额外的诊断信息，改变了157例(20%)病例的预后信息，并在三分之一以上的病例中导致了临床处理的改变。病人对iuMRI的接受度至少有95%，病人表示如果再次妊娠合并胎儿脑部异常的话，他们仍然愿意接受iuMRI检查。

解释：iuMRI改善了对胎儿脑部异常的诊断准确性和可信性，并在很大一部分病例中改变了临床处理，再加上病人对该项检查的高接受度，我们建议任何超声怀疑胎儿脑部异常的病例均应建议行iuMRI检查从而获得更好的咨询信息和临床处理决策。

背景

在UK，多年来超声都是产前筛查胎儿结构异常的主要手段，胎儿脑部尤其重要，因为其结构异常的发生率很高，约3/1000例妊娠，且神经病理性改变的范围很广。以往的研究显示iuMRI在检出胎儿脑部异常方面可以作为超声的辅助手段，但其对诊断和临床处理的影响仍不确定。我们设计MERIDIAN(the magnetic resonance imaging to enhance thediagnosis of fetal development brain abnormalities in utero)研究来解答上述问题。

方法

样本量和纳入标准：

纳入标准是年龄在16岁以上、孕18周以上、超声提示胎儿脑部异常、无iuMRI禁忌症、签署知情同意书愿意参加本研究的病例。最终获得完整的妊娠结局参考诊断(outcome reference diagnosis，ORD)的病例有504例，其中336例在18-24周之间行MRI检查。我们假设有70%的病例通过超声检查可以获得有关胎儿脑部异常的完整和准确的诊断，在进行iuMRI检查后有80%的病例可以获得完整和准确的诊断，并且有70%的病例两种检查方法的诊断结果相符(无论是准确还是不准确)。如果“真正的”诊断率的增加仅有10%，那么对于336个病例的样本量而言，我们可以预测约5%的病例中会导致对胎儿预后信息和处理的改变，这是有临床意义的。

影像学检查：

共有16个胎儿医学中心参加研究，覆盖了2800万人口。所有纳入研究的病例先进行系统胎儿超声检查，之后行iuMRI检查(1.5T)。超声医生根据five-point Likert scale记录每个病例的超声脑部异常情况：“非常不确定”(10%确定)、“不确定”(30%确定)、“意义不明”(50%确定)、“可信”(70%确定)、“高度可信”(90%确定)。放射科医生在实施iuMRI之前明确超声诊断以及评分情况，要求放射科医生对超声诊断进行评价(如果他们不同意超声诊断则使用“诊断被排除”)，并增加额外的解剖诊断。每个病例重新进行five-point Likert scale评分。

妊娠结局参考诊断：

如果妊娠继续且婴儿存活，ORD为产后6个月以内的神经影像学检查所获得的神经解剖诊断，如果妊娠终止(TOP)、死产、新生儿死亡，则ORD为尸检和/或死亡后MRI诊断。

采用双重回顾分析来明确超声、MRI、ORD之间的契合性，第一重回顾由一个与MERIDIAN研究无关的神经放射学家进行，他们需要根据ORD的结果来决定是否需要进行多学科独立专家组(multidisciplinary independent expert panel，MIEP)的全面回顾分析。除了以下两种情况以外，均需要进行全面回顾：超声、MRI、ORD之间的解剖发现完全一致或不一致，或者是无论超声还是MRI均只有脑室增宽的发现，且脑室的宽度在之后的超声检查或新生儿影像学检查时已经恢复正常。

MIEP由来自英国Southampton大学医院的三个UK国家健康服务顾问(神经放射学、胎儿医学、儿科神经病学)组成，且不属于MERIDIAN研究。他们被提供表格化的诊断结果且不标示是超声还是MRI结果，将其与ORD进行对比是否相符，如果超声和MRI结果不相符，则哪个结果提供提示更加严重的病理意义。这些结果随后由Sheffield临床试验研究中心进行分析。

诊断准确率、可信度

初次iuMRI检查安排在超声检查之后的14天之内，两个检查之间的时间差异是影响诊断准确性的重要因素，因为胎儿的脑部在中孕期晚期和晚孕期的生长和成熟是很迅速的。大多数的脑部异常在孕周较大的胎儿中更容易诊断，尤其是对于iuMRI而言。为了减少iuMRI改善诊断准确性方面的偏倚，超声检查和iuMRI检查之间的时间间隔应尽量短。选择2周作为切割值正是为了平衡两者之间的差别，且又有足够的时间预约到iuMRI检查。

总体诊断准确率定义为真阳性病例数除以总超声检查病例数，以及(真阳性+真阴性)病例数除以总iuMRI病例数，这也相当于超声检查的阳性预测值。对孕18-24周和≥24周的两组病例分别计算诊断准确率。

诊断可信度完全是描述性的，比较通过超声检查和iuMRI检查的结果与ORD结果进行对比之后的可信性。对于Likert评分为主要诊断(根据MIEP评估很可能会影响胎儿预后的)者会将其可信度转化为高可信度(70%和90%)或低可信度(10%、30%、50%)，对于超声和iuMRI诊断都是如此。

对临床的影响

超声检查之后将预后信息归类为：正常(同未见脑部异常的胎儿的风险)、良好(预计在>90%的病例中有正常神经病学结局)、居中(预计在50%-90%的病例中有正常神经病学结局)、差(预计在<50%的病例中会有正常神经病学结局)、未知。

在超声检查之后由胎儿医学专家讨论脑部异常的情况是否足以考虑TOP。在iuMRI检查之后，由胎儿医学专家记录更新的诊断和预后信息，以及处理方案。在诊断方面，临床医生需评估iuMRI是否提供了额外的信息，如果是，则这些新的影像特征是否能够在后续的超声检查中被证实。在预后方面，iuMRI是否改变了预后信息，是否更改了之前确定的预后级别。胎儿医学专家需记录TOP是否经过讨论，iuMRI是否更改了咨询和后续处理内容，以及更改的程度。这些均不需和ORD进行对比，因此所有成功进行iuMRI的823例病例均被纳入研究。

结果

本研究从2011年6月29日到2014年8月31日，共有823例成功进行iuMRI检查，有638例获得ORD，其中570例(89%)能够在超声检查之后2周内进行iuMRI检查。502例病例继续妊娠，68例选择TOP。在570例中，369例(65%)检查孕周在18-24周之间，201例(35%)孕周≥24周。

超声检查的总体诊断准确率为68%，iuMRI为93%(相差25%，95% CI 21-29)。在570例病例中，超声和iuMRI均报告准确的有385例(68%)，均不准确的有39例(7%)。超声诊断不准确而iuMRI修正诊断的有144例(25%)，有2例(<1%)超声诊断准确而iuMRI诊断不准确。相比较于孕周18-24周的病例，超声诊断在孕周≥24周的病例中诊断准确率要低一些。

在570例病例中，最常见的三个超声诊断是：孤立性侧脑室增宽(306例，占54%)、局限于后颅窝的异常(83例，占15%)、中线融合异常(如胼胝体缺失或发育不良，79例，占14%)。

在570例病例中，超声检查结果为可信度高的主要诊断(由MIEP确定)有465例(82%)，iuMRI有544例(95%)，绝对差异为13%。在后续检查中发现其中124例超声诊断是不准确的(22%)，32例iuMRI(6%)诊断是不准确的。iuMRI的低可信度诊断率低于超声检查(5% vs 18%)，其中17例(3%)的诊断是准确的，而超声检查诊断有46例(8%)是准确的。

在823例成功进行iuMRI的病例中，有783例(95%)获得完整的有关对临床影响的资料，这一数字较高是因为这一分析不需要获得ORD。在这783例中，有387例(49%)通过胎儿医学专家的分析认为iuMRI提供了额外的诊断信息，其中201例(52%)在其后的超声检查中发现了iuMRI所描述的新的解剖学异常。胎儿医学临床医生认为有189例病例(24%)iuMRI更改了预后信息，在这189例中，有138例(73%)进行了非神经系统检查(如核型分析、胎儿超声心动图检查、感染筛查)，有32例对预后有较大影响。我们认为，在这783例病例中，单纯由于iuMRI而更改预后信息的病例至少有157例(20%)。

当分析表格化的预后信息时，在783例病例中，有342例(44%)认为预后信息被更改。进行iuMRI检查后，预后“居中”病例减少33%，“未知”病例减少55%，而“正常”、“良好”、“差”的病例则相应增加。最常见的改变是由超声检查认为预后“未知”改变为风险已知(114例，占14%)，而有33例(4%)在进行iuMRI检查之后预后由风险已知变成未知。在超声和iuMRI检查均认为预后风险已知的病例中，有102例(13%)iuMRI判断预后改善，94例(12%)判断预后恶化。在TOP病例中，在行iuMRI之前和之后预后改变情况相似(51% vs 49%)，但有84例(11%)病例在行iuMRI之后选择TOP(25% vs 36%)。

在783例病例中，有172例(22%)在进行iuMRI检查后对咨询未造成影响，有496例(63%)有轻微影响，有115例(15%)有较大影响。在iuMRI检查对后续处理的最终选择中，有95例(12%)认为“没有价值”，419例(53%)有“轻微影响”，有201例(26%)有“显著影响”，有49例(6%)有“较大影响”，有19例(3%)有“决策性影响”。

孕妇对iuMRI的接受程度很高，有95%的孕妇认为如果再次妊娠胎儿存在脑部异常，她们愿意接受iuMRI检查，有80%的孕妇认为iuMRI提供的信息帮助她们理解胎儿存在的问题，约70%的孕妇强烈地同意这些信息帮助她们更好地理解胎儿脑部病理会影响其远期生活质量。

讨论

在本研究中，在孕18-24周的病例中，超声诊断的准确率为70%，在孕周≥24周的病例中，超声诊断的准确率为64%。孕周较大时诊断准确率下降和以下因素有关：胎儿颅骨骨化、孕妇腹壁增厚、胎头入盆。而进行iuMRI检查之后将两组的诊断准确率分别提高到92%和94%(两组p值均<0.0001)。因此，结合其他文献的结果，我们认为iuMRI可以提高孕18周之后所有病例的诊断准确率。

MERIDIAN研究中的主要研究对象是孕18-24周的孕妇，这主要是由于应英国的一项中孕期(18-21周)超声异常的研究项目所需。世界上很多医疗机构都不在孕24周之前行iuMRI。我们的研究结果显示相比于孕18-24周组而言，孕24周以后的iuMRI显著提高了诊断准确率，这主要是由于在该组人群中超声诊断的准确率相对较低。

据我们所知，目前尚无有关iuMRI诊断可信度的研究结果发表，但有三个关于iuMRI其他诊断表现的系统性回顾发表。Mundy及其同事在2007年他们回顾了15个研究(9个前瞻性和6个回顾性研究)的结果，认为iuMRI改变了6%-32%的病例的诊断，并对18%-85%的病例提供了额外的信息。Rossi和Prefumo回顾了13个研究中730个中枢神经系统异常胎儿的结果，共有710例获得ORD，iuMRI在其中670(94%)例的诊断与ORD相符，其中40例(6%)脑结构正常，31例(4%)过度诊断。2015年Van Doorn等对27个研究中的1184例胎儿进行分析，65%的病例超声和iuMRI诊断相符，23%的病例iuMRI与超声诊断不一致或有额外的病理发现，8%的病例iuMRI排除了超声诊断。但只有454例获得产后诊断，其中超声诊断的准确率为54%，而iuMRI的诊断准确率为80%。

这些系统性回顾在方法学上都存在一定的缺陷，从而影响其价值。很多研究没有参考标准，只有半数的研究报道了进行超声和iuMRI检查的医生的水平，几乎没有有关超声和iuMRI检查之间的时间间隔。Rossi和Prefumo等报道了iuMRI的总体敏感性和特异性，但他们自己也承认在缺乏假阴性和真阴性数据时这个结果是有缺陷的。因此，我们并不打算报道本研究的敏感性和特异性。值得注意的是最近的一些综述总结诊断准确率为54%，低于以往已发表文献中广泛接受的70%，这主要是因为在病例选择上存在偏倚，比如不包括孤立性侧脑室增宽的病例。我们认为MERIDIAN在很多方面优于以往的研究和系统性回顾，MERIDIAN是一个前瞻性、且不排除任何类型胎儿脑部异常的研究。

本研究的设计目的是评估iuMRI的应用对于诊断和临床处理的影响，并不是想让iuMRI取代超声检查，而是想明确这项服务如何更好地应用于临床实践。研究设计的局限性包括研究者在报告诊断和预后结果方面，以及其对诊断可信度评价方面的潜在偏倚。

据我们所知，本研究是第一个有关iuMRI对于胎儿脑部异常的诊断的临床应用的前瞻性研究，结果显示iuMRI在很大比例的病例中改变了咨询和处理。iuMRI在49%的病例中提供了额外的诊断信息，改变了44%的病例的预后信息，对15%的病例的遗传咨询具有显著影响。在26%的病例中显著改变了临床处理，在9%的病例中对临床处理的改变是“决策性的”或“具有很大的影响”，这一数字远远超过了初始研究设计中预测的5%。

iuMRI改变临床处理的一个很重要的因素是胎儿医学专家给予了更多的决策性预后信息，很多超声预后信息为“居中”和“未知”的病例在行iuMRI检查后变成“正常”、“良好”、“差”。这一结果很重要，是因为父母对于预后“居中”和“未知”的病例往往无法决断。iuMRI也给TOP提供了更多的信息。另外需要指出的是，iuMRI并不总是导致预后变差，在26例超声提示预后“差”的病例中，iuMRI提示4例预后“正常”，6例预后“良好”。

总之，我们的结果显示，在孕18-24周的病例中，iuMRI较超声检查的诊断准确率提高23%，在孕24周之后的病例中，iuMRI较超声检查的诊断准确率提高29%。iuMRI的诊断可信度也比超声检查高。这导致了在很大比例的病例中改变了咨询和临床处理。再结合很高的病人接受程度，我们认为任何超声提示胎儿脑部异常的病例，均应在最终决定性咨询之前，接受iuMRI检查。

文献引自：Griffiths PD, Bradbum M, Campbell MJ, et al.Use of MRI in the diagnosis of fetal brain abnormalities in utero (MERIDIAN): amulticentre, prospective cohort study. Lancet 2017;389:538-545