高龄辅助生育的“暗礁”-子代出生缺陷及认知障碍风险
随着我国“二孩”政策的全面开放，高龄不孕夫妇助孕比例呈爆发式增长。然而，高龄夫妇助孕风险较高、成功率低下，出生子代的生理和心理健康等问题尤为突出，且遗传风险对人口素质的影响有待进一步追踪。因此，高龄助孕需慎重选择。
高龄夫妇辅助生殖技术(ART)子代患病风险增加ART子代总体患癌率与普通人群无异，只是白血病或淋巴瘤的发生率有增加。但高龄夫妇助孕可能增加子代肿瘤发生风险，如女性助孕出生子代发生白血病、视网膜母细胞瘤等肿瘤的几率增加;子代发生自闭症、双相情感障碍、老年痴呆症等神经系统疾病的几率增加;子代罹患高血压、188bet在线平台网址 等几率增加，模拟高龄母亲的ART小鼠动物模型证实了这一发现。但也有文献报道，高龄父母伴有男方肥胖者出生子代胰岛素敏感性增强、血脂等代谢及心血管功能指标更好。研究表明，高龄男性孕育的子代发生基因相关疾病的几率较正常人群发生率增加，FGFR3 基因突变发生率增加，导致子代发 生侏儒及软骨发育不良几率增加;子代发生肿瘤如白血病、儿童中枢神经系统肿 瘤、乳腺癌的几率增加。父亲的年龄和其子代发生认知或行为问题有很大关联。倘若其父亲≥45岁时生下的孩子，发生自闭症的风险是父亲年龄为20~24岁的3.45倍，多动症的风险增加13.13倍，患有双项情感障碍可高达24.7倍，企图自杀风险是2.72倍，药物滥用的危险增加2.44倍。研究发现，祖父生育子女时的年龄与其第三代患自闭症的风险呈正比，与20岁至24 岁生育女儿的人相比，超过50岁生育女儿者，其第三代患自闭症的风险是前者第三代的1.79倍;超过50 岁生育儿子者，其第三代患自闭症的风险是前者的1.67倍。推测高龄父亲后代的情感障碍与生殖细胞受损所致基因新发突变有关，这些突变还可以发生隔代遗传。高龄夫妇特殊ART技术的子代健康问题①冻存卵子或者胚胎高龄生育的子代健康。高龄女性解冻年轻时保存的卵子/胚胎，或者接受年轻女子捐赠的卵子，解决了卵子本身的老化问题，但不能规避高龄母亲的内科合并症和妊娠并发症导致的子代健康问题，不能排除冻卵增加表观遗传疾病的风险。冻存复苏卵子出生子代的健康尚是个未知数，值得进一步研究。因此，美国生殖医学学会新出台伦理 委员会意见，建议赠卵母亲不超过55周岁。②线粒体置换技术。线粒体替代治疗(MRT)，或者卵胞浆置换技术(CRT)即核转移技术(NTT)主要用于母亲线粒体病和高龄卵子老化。2015年10月，英国成为世界上首个也是至今惟一一个法令允许开展MRT的国家。由于该技术含有分别来自两位女性的胞核和胞浆线粒体DNA以及父亲的遗传物质，因此称之为3人(3P)婴儿。出生子代拥有两位母亲的遗传物质，一是mtDNA，另一是细胞核DNA。由于mtDNA遗传特征的复杂性，而且易发生变异而具有高度异质性，还可能与来自双亲的细胞核DNA出现不匹配的问题有可能带来危害严重的不良反应，或改变家族遗传性状，对后代产生影响。因此，MRT的安全性、伦理性问题在全球范围内尚存在很大的争议，考虑到该技术缺乏临床前实验、不能确定其遗传安全性问题，美国食品与药物管理局(FDA)至今未批准用于临床。母亲/父亲多大年龄作为助孕实施的上限各国不一致，多数国家没有明确的界限，包括我国。加拿大对超过43岁的妇女建议赠卵助孕，受卵者年龄上限界定为47~50岁，视健康状况而定。美国对于采用自身卵子助孕的妇女不做上限，但建议评估疗效极差者(出生率1%~5%)不鼓励实施助孕，评估几乎无效者(出生率<1%)建议拒绝助孕请求。对接受赠卵妇女年龄在50~55岁应进行充分的医疗评估才可妊娠，>55岁妇女应该劝阻。总之，高龄夫妇应该全面了解与其年龄相关的风险和生殖结果，且高龄夫妇子代健康需要长期追踪随访。
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