随着控制性超排卵治疗(controlled ovarian hyperstimulation，COH)技术及胚胎体外培养技术的发展及成熟，对COH反应结局的期待值逐渐趋于统一。一般认为，获得6～15个可供体外受精的卵母细胞的辅助生殖技术(ART)周期可获得最优临床结局。相应地，卵巢反应不良(poor ovarian response，POR)也初步有了世界公认的标准。2011年，欧洲人类胚胎与生殖学会(ESHER)发布了POR的Bologna诊断标准，满足以下3条中的2条：(1)高龄(≥40岁)或具有卵巢低反应的其他危险因素。(2)之前有卵巢低反应病史(常规刺激方案获卵数≤3个)。(3)卵巢储备功能检测结果异常，如窦卵泡计数(AFC)5～7个，或者抗苗勒管激素(AMH)0.5～1.1 ng/mL。如果患者不属于高龄或者卵巢储备功能检测结果正常，最大刺激后发生2次卵巢低反应的患者可定义为低反应患者。POR的原因可粗略分为两大类：第一类为卵巢储备下降;第二类为正常卵巢储备，但对于外源性促性腺激素不敏感，使得卵巢反应低于期望值。尽管预后不尽相似，但如何在原有基础上最大程度地提高患者的卵巢反应，改善其临床结局，却是所有辅助生殖临床医生的共同期许。相比正常卵巢储备的POR，卵巢储备下降导致的POR在临床中更为常见。在我国新的生育政策实施后，有更多的可生育女性属于高龄再生育，其面临卵巢储备下降造成的生殖力减退，亟待医学手段改善其生殖结局。

1 COH方案调整

1.1改良激动剂方案

        促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)长方案是最经典的COH方案，降调节效果明确，卵泡发育同步化程度高，有效抑制早发LH峰，可获得最多的成熟卵细胞及优质胚胎。但不同卵巢储备的患者对于降调节的敏感程度存在差异，在极端情况下，部分卵巢储备不良的患者可能经过激动剂方案深度降调节，小窦卵泡发育趋于停滞，即使此后增加外源性促性腺激素(Gn)的启动剂量，也难以达到较多卵泡的募集和生长阈值，在卵巢储备差的基础上进一步造成POR的结局。故对于POR患者，既往有大量研究探讨了在最低降调节程度的前提下最大限度利用激动剂方案的卵泡同步化发育和有效抑制LH峰的优势，改善COH的临床结局。降调节药物的使用从标准剂量3.75mg，逐渐减量至1/2或1/3乃至1/4标准剂量。针对一些患者，甚至有研究提示降调节药物减量至1/10的标准剂量，仍能有效实现降调节，抑制早发LH峰，缩短或减少此后促排卵的时间或Gn用量，其获得的成熟卵个数及可利用胚胎数较标准剂量更多。

        相比较单次用药的长效长方案，多次用药的短效长方案在降调节程度调整上更加便利。目前常用的有GnRH-a-stop方案及GnRH-a减量(stepdown)方案。

        GnRH-a-stop方案是在黄体中期开始降调节，直至下一周期月经前后结束短效GnRH-a的使用，此后仅使用外源性Gn进行卵巢刺激。在早期的前瞻性研究中，不同的研究者使用不同的短效GnRH-a得到了有争议的研究结果，使用亮丙瑞林与那法瑞林的研究者得到了阳性结果，提示GnRH-a-stop方案可增加POR患者的获卵数，改善其妊娠结局;但最新的Meta分析仍提示GnRH-a-stop方案并不是有效改善POR患者临床结局的措施。

        GnRH-a减量方案是黄体中期开始降调节，在开始启动卵巢刺激时将GnRH-a剂量减至此前的半量，直至COH结束。Feldberg等在一项包含106个周期的研究中发现，使用GnRH-a减量方案可增加POR患者的获卵数，改善其妊娠结局;但Olivennes等的研究并没有类似结局，对于POR患者，即使应用GnRH-a减量方案，POR导致的周期取消率仍较高，患者的妊娠结局并没有显著改善。由于可纳入研究较少，且研究者对于POR的定义缺乏统一标准，目前尚无Meta分析可用于评估GnRH-a减量方案的临床效果。

        1.2拮抗剂方案相比激动剂方案，拮抗剂(GnRH-ant)方案便利灵活，不需要在前一月经周期黄体中期降调节，避免了激动剂使用早期的激发作用，利用内源性FSH上升募集卵泡，治疗周期短，Gn用量少，应用日趋广泛，在POR患者中，也累积了较多的临床证据。Pu等的Meta分析提示，拮抗剂组促排卵时间明显缩短，而获卵数、成熟卵子数、临床妊娠率和周期取消率与激动剂长方案组相似。Xiao等的Meta分析提示，拮抗剂方案组的获卵数、雌二醇峰值及内膜厚度均低于激动剂长方案组，但两组的临床妊娠率及周期取消率均类似。Eseinler等的研究提示，拮抗剂组获卵数、MⅡ卵子数及可用胚胎数均优于激动剂短方案组，临床妊娠率和种植率相似。尽管临床结局未必优于激动剂方案，但拮抗剂方案应用便利，费用较低。因此，在改善POR患者对COH的反应性方面值得进一步的观察和研究。

        1.3胚胎累积方案COH的初衷是从一个外源性刺激周期中获得尽可能多的可用于体外受精的卵母细胞及可移植胚胎。但对于卵巢储备下降导致的POR患者，使用激动剂或拮抗剂方案时，其卵巢反应程度与外源性启动Gn用量并不成正比。有多个研究提示，在COH周期中使用超过450U/d的外源性Gn，获卵数并不会进一步增加，患者的经济成本与临床收益明显不匹配。故对于POR患者，有学者提出累积胚胎的思路，通过多个周期取卵，累积获得一定高质量的胚胎后，再行移植，以期获得妊娠。目前常用的胚胎累积方案有自然周期、改良自然周期、微刺激及黄体期促排卵方案等。

        上述方案大都不行新鲜周期胚胎移植，因此不要求卵泡与子宫内膜的同步发育，在观察到有发育潜力的卵泡时，及时使用外源性Gn进行卵巢刺激，后期利用拮抗剂、生理性孕激素或人工添加孕激素的方式抑制LH峰，从而获得成熟卵细胞。相比于传统的激动剂或拮抗剂方案，上述累积胚胎周期的方案更为灵活，患者单周期的花费及时间成本更少，累积胚胎后移植的临床妊娠率显著高于标准方案。

2 COH辅助用药的调整

2.1 LH的应用

        在卵泡发育早期，卵泡膜细胞上就已存在LH受体，在早期卵泡募集中发挥作用。当卵泡优势化后，颗粒细胞上的LH受体出现，使得LH在卵泡发育后期也发挥重要作用。既往的研究提示，在高龄患者中，LH在卵泡发育中扮演的角色更为直接、显著，一定浓度的LH水平对获得高质量的卵泡具有重要意义。COH过程中，GnRH-a的使用使得内源性LH的分泌被阻断，一方面降低了早发LH峰造成提前排卵的风险，另一方面也可能带来了卵泡成熟速度减慢及质量的下降，在高龄患者中尤为显著。既往的研究提示，对于卵巢功能正常的不孕患者，COH过程中添加LH并无明显获益，而对于POR且使用激动剂降调节方案的患者，无论添加尿源性、基因重组的LH还是hCG，均能提高卵巢反应。但对于拮抗剂方案，目前的较大规模的RCT研究及Meta分析均提示，POR患者尚无明显获益。

2.2生长激素的应用

        既往的研究提示，生长激素(GH)通过增加胰岛素样生长因子-1(IGF-1)的表达调节FSH对颗粒细胞的作用，进而影响雌激素合成及促进卵泡成熟。近期有研究提示，高龄患者卵丘复合物中功能性线粒体的数量显著低于年轻患者，线粒体氧化物显著增加，而该病理改变可通过添加GH共培养而得以改善，提示添加GH可改善POR患者的卵母细胞质量。2010年包含了10个RCT的Cochrane荟萃分析提示，POR患者添加GH，可显著提高其临床妊娠率，但并不能增加活产率。2013年Eftekher等的RCT提示，在使用拮抗剂方案的POR患者中添加GH，并不能提高其临床妊娠率及活产率。鉴于既往研究对于POR患者的定义存在较大的异质性，故仍需要大量统一标准的RCT实验来验证GH添加的作用。

3 COH前的预处理

3.1脱氢表雄酮（dehydroepiandrosterone，DHEA）

        人体内源性DHEA来自于肾上腺网状带及卵巢的卵泡膜细胞，可通过增加IGF-1浓度，促进卵泡发育来提高卵泡质量;通过雄激素受体增强IGF-1促卵泡发育的作用，调控LH介导的雄激素及雌激素合成;增加FSH受体表达，增加窦前卵泡及小窦卵泡数量;通过GH轴调控，促进DNA修复以影响卵母细胞线粒体功能，从而提高卵泡质量。补充DHEA可上调促进卵丘复合物细胞外基质形成的基因表达，下调细胞分化及凋亡的基因表达，激活卵丘复合物的抗凋亡程序，减少卵泡闭锁。然而，2014年Kara等的RCT研究并无阳性结果。2015年Viahos等的前瞻性研究提示，尽管不改善临床结局，但补充DHEA可降低POR患者的基础FSH水平，提高AMH水平。2016年Kotb等参照Bologna标准定义POR患者的RCT提示，补充DHEA可改善卵巢反应性，减少卵巢刺激天数及总Gn剂量，增加获卵数，提高受精率、胚胎种植率、临床妊娠率及继续妊娠率。2016年Zhang等的纳入21项临床研究的Meta分析提示，补充DHEA可增加AFC，提高临床妊娠率、种植率、活产率，降低流产率。

3.2辅酶Q10

        2015年，以色列的学者Ben-Meir等报道了高龄小鼠在补充辅酶Q10后，在COH过程中，卵巢反应性得到显著改善，与卵巢功能正常的小鼠近似。根据辅酶Q10参与线粒体呼吸链、影响卵丘复合物颗粒细胞氧化磷酸化及能量代谢的理论依据，在高龄患者中进行辅酶Q10功能验证研究，也得到了预期的结局。2015年来自意大利的Gat等在POR患者中补充辅酶Q10，观察其助孕结局的研究结果提示，对于行宫腔内人工受精(IUI)治疗的POR患者，补充辅酶Q10可显著增加AFC和成熟卵泡数，但并不改善临床结局;对于行COH治疗的POR患者，补充辅酶Q10可显著增加AFC和减少外源性Gn用量，但并不改善临床结局。目前关于辅酶Q10的研究尚比较有限，但现有的证据似乎提示补充辅酶Q10可改善卵巢反应性，但对于临床结局的改善，仍有待进一步研究来证实。

        综上所述，尽管对POR的认识由来已久，但如何改善该部分患者的临床结局，目前仍缺少确切有效的应对措施。无论从COH方案的调整，还是预处理的角度，各种干预措施的临床效果仍存在较大争议，尚不存在公认的“金标准”的方案或治疗措施，如何撷采众长，为患者制定个体化的处理方案，获得最优临床结局，仍是各辅助生殖临床医生努力的方向。