百时美施贵宝(BMS)与Acceleron制药公司近日联合宣布，评估红细胞成熟剂Reblozyl(luspatercept)治疗β地中海贫血的关键III期BELIEVE研究的结果已发表于国际顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》(NEJM)。文章标题为：A Phase 3 Trial of Luspatercept in Patients with Transfusion-Dependent β-Thalassemia。

结果显示，与安慰剂组相比，Reblozyl治疗组患者输血负担显著降低。基于该研究结果，Reblozyl于2019年11月获得美国FDA批准，用于需要定期输注红细胞的β地中海贫血成人患者，治疗贫血。

Reblozyl是首个获FDA批准治疗β地中海贫血相关贫血的药物，同时是首个也是唯一一个获得FDA批准的红细胞成熟剂，代表了新一类的疗法，通过调节红细胞成熟后期阶段来帮助患者减少红细胞输注负担。需要指出的是，Reblozyl在需要立即纠正贫血的患者中不适用于作为红细胞输注的替代品。

BELIEVE是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究，在输血依赖性β地中海贫血成人患者中开展，这些患者需要定期输注红细胞(每24周需要输注6-20个单位红细胞，且在此期间无输血期不超过35天)。研究中，患者随机分配，接受Reblozyl联合最佳支持治疗(BSC)治疗，或安慰剂联合BSC治疗。该研究中，BSC包括：红细胞输注、铁螯合药物、使用抗生素、抗病毒、抗真菌治疗，和/或根据需要提供营养支持。

结果显示，在第13-24周期间，红细胞输注负担较基线水平减少>33%(至少减少2个单位)的患者比例，Reblozyl治疗组显著高于安慰剂组，达到了研究的主要终点。此外，该研究还达到了全部关键次要终点：第37-49周期间红细胞输注负担减少>33%、第13-24周或第37-48周期间红细胞输注负担减少>50%的患者比例，Reblozyl治疗组均显著高于安慰剂组。该研究中，Reblozyl治疗组发生率高出安慰剂组超过5%的最常见不良事件(任何级别)包括：骨痛(19.7% vs 8.3%)、头晕(11.2% vs 4.6%)、高血压(8.1% vs 2.8%)、高尿酸血症(7.2% vs 0%)。

Reblozyl的活性药物成分为luspatercept，这是一种首创的(first-in-class)红细胞成熟剂(EMA)，可调节晚期红细胞的成熟。该药是一种可溶性融合蛋白，由人IgG1的Fc结构域与激活素IIB型受体(ActRIIB)胞外结构域融合而成，作为一种配体陷阱，通过靶向结合可调节晚期RBC成熟的转化生长因子(TGF)-β超家族的特定配体，减少Smad2/3信号通路的激活，改善无效红细胞的生成，促进晚期红细胞的成熟，提高血红蛋白水平。

luspatercept由新基(已被BMS收购)与Acceleron制药公司合作进行全球开发。目前，双方也正在评估luspatercept治疗促红细胞生成刺激剂(ESA)初治、低危MDS患者(III期COMMANDS研究)和非输血性β地中海贫血(II期BEYOND研究)以及骨髓纤维化的潜力。业界对luspatercept的商业前景也十分看好。去年底，EvaluatePharma发布报告《Vantage 2019 Preview》，盘点了全球20个最有价值的研发项目，luspatercept以31亿美元的净现值(NPV)位列第18位。

目前，Reblozyl治疗骨髓增生异常综合症(MDS)的另一份生物制品许可申请(BLA)正在接受FDA的审查，该BLA申请批准Reblozyl用于治疗骨髓涂片存在环形铁幼粒细胞(ring sideroblast，RS)并且需要输注红细胞(RBC)的极低危至中危骨髓增生异常综合症(MDS)相关贫血成人患者，处方药用户收费法(PDUFA)目标日期为2020年4月4日。

此前，华尔街著名投资银行Jefferies分析师指出，如果骨髓增生异常综合症(MDS)贫血也获得FDA批准，Reblozyl的年销售峰值将达到20亿美元。