作者：Bret S. Stetka, MD; Andrew N. Wilner, MD

第一部分：[图文]疼痛，大脑和更多用途——关于神经刺激（二）

神经刺激：发展历程

　　神经刺激——治疗性激活或调节的神经系统的一部分——在外科与内科治疗之间占有独特的一席之地。与外科手术相似，神经刺激以特异的解剖学定位点为靶点。但是，与外科手术不同的是，神经刺激可调节且可逆，同时刺激装置在必要时可以被关闭。神经刺激同样可以回避药物治疗带来的全身不良影响，当然它也有自己的一定副作用。

神经刺激的发展史：令人震惊的开端

　　神经刺激疗法的开端可以追溯到古埃及时代，一些雕刻作品表明古代埃及人可能使用电鱼来治疗疾病。电刺激疼痛最早在公元46年由罗马的医生和药物学家Scribonius Largus描述，他称电鳐鱼的射线冲击可以用于缓解头痛和痛风。多年来，倒霉的电鱼也被用来治疗抑郁症、癫痫和痔疮。（如果没有效果的话，这种治疗方法保证让人终身难忘！）

早期的失误

　　本杰明·富兰克林是第一个使用神经刺激的美国人。富兰克林学习了意大利解剖学家Leopoldo Caldani的工作成果——莱顿瓶中的电脉冲可以引起青蛙腿的抽动。怀着尝试这一陌生新力量的渴望，富兰克林开始了他自己的实验。不幸的是，他使用的高电压让他的父母不得不经受额外的损伤、疼痛和烧伤。富兰克林在巴黎法兰西学院报告了他的失败结果之后，美国的神经刺激热也消退了。

科学再次扎根

　　由Luigi Galvani和Alessandro Volta进行的“动物电”研究再次点燃了人们在神经刺激治疗疼痛方面的兴趣。1804年，Galvani的侄子，物理学教授Giovanni Aldini，对最近斩首的囚犯的大脑进行电刺激，并亲眼目睹了囚犯脸上扭曲的表情。1872年，David Ferrier通过确定猴子大脑皮层运动区进一步发展了定位研究，接着在1874年，美国医生Robert Bartholow首次报告了对清醒状态人类大脑的电刺激。在上世纪50年代初，Penfield和Jasper发表了第一份准确全面的人脑皮质功能分布地图。法拉第在1832年发现变化的磁场会产生电流，这为后来经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）提供了科学依据，为其发展奠定了基础，现在已被广泛应用。现代TMS研究于1985年由Anthony Baker在英国谢菲尔德发起。

脑刺激：早期的发展

　　1938年，Bailey和Bremer在猫的皮层观察到迷走神经刺激的作用。同一年，Ugo Cerletti首先使用脑电击疗法治疗严重精神病，引起全身癫痫发作。1947年立体定位框架的发展通过更精确的电极放置促进了深部脑刺激的科学性和安全性。神经生理学地图集最终的建设进一步完善了脑深部核的定位。截止到1956年，“精神外科手术”的应用超过6万例，这一弊端推动了无创治疗，如神经刺激的发展。

理论追赶实践

　　Melzach和Wall在1965年提出的疼痛“门控理论”通过神经刺激为缓解疼痛构建了一个合理的框架。为了治疗心脏手术后心脏传导阻滞，体外心脏起搏器发明后，1960年和他的同事制造了第一个完全植入型心脏起搏器。1967年，神经外科医生C. Norman Shealy首先植入了脊髓后索电刺激。这个原型成为现在无处不在的皮神经电刺激单元的基础，在1974年成为专利。1976年，美敦力公司（明尼阿波利斯，明尼苏达州）建立了神经部门，重点为深部脑刺激治疗慢性疼痛。作为将神经刺激用作医疗的一个例子，美敦力公司现在的业务遍及160个国家，每年在研发上花费20亿美元，并为超过5万名患者提供产品。

20世纪80年代以降

　　到了20世纪80年代，药物治疗癫痫和精神疾病的效果已经十分可观。但是，由于副作用的限制，治疗的缺口至今仍然存在。虽然癫痫手术有一定疗效，手术失败的例子仍然屡见不鲜。大量药物难治性癫痫患者正在寻找药物的替代品，在1988年，J. Kiffin Penry首先在患者体内植入迷走神经刺激器。慢性疼痛对全球超过10亿人造成影响，是医疗需求未达到满足的一个主要领域。多种神经刺激类型开始用于慢性疼痛，包括深部脑刺激、外周神经刺激、经颅直流电刺激、TMS和脊髓刺激。针对具体神经的刺激也用来控制疼痛或发挥其他神经调节作用，如舌下神经、枕大神经、翼腭神经、三叉神经及迷走神经。

神经刺激的局限性

　　1968年发现了左旋多巴用于治疗帕金森病，1954年则发现了治疗精神分裂症的氯丙嗪疗法，这两项发现明显减少了侵入性及消融治疗的需求。到了20世纪70年代，侵入性神经刺激的试验结果可能被显著安慰剂效应破坏这一事实也逐渐清晰。研究人员认为，深部脑刺激的未来试验需要“积极”和“消极”植入电极的盲法观察意见。神经刺激的不良生理活动是多种多样的，可能包括多汗、呼吸频率、潮红、恶心、动眼神经症状、心动过速等多种改变。手术并发症，如感染、疼痛和稀有的脑实质出血也可能会发生。关于认知表现的报道有下降和提高两种，说法不一。有时还可能会出现引线断开，并且电池也需要更换。

迷走神经刺激（Vagus Nerve Stimulation，VNS）

　　虽然之前已经尝试使用神经刺激控制癫痫，如上世纪70年代的Cooper的试验对小脑进行慢性刺激，1997年，美国食品和药品监督管理局（FDA）首次批准了大型双盲对照试验。对于那些耐药并且不适合癫痫手术的患者，迷走神经刺激（VNS）已经成为治疗癫痫的一个重要选择。2005年，FDA同样批准了VNS用于抑郁症的治疗。VNS的不良反应可能包括胸痛咳嗽、呼吸困难、感觉异常、恶心、咽喉疼痛和语音改变。手术的并发症，如大量出血、感染和永久声带麻痹较为罕见。迄今为止，世界各地已有超过7万名患者接受了VNS植入治疗。

VNS：作用机理

　　迷走神经包含有髓鞘的A和B纤维，以及无髓鞘的C纤维。慢性迷走神经刺激似乎主要影响A纤维。传入信号直奔脑干并最终到达边缘系统、网状系统和两个大脑半球的自主中心。潜在的活动机制，包括去同步的效果，改变了神经递质和神经元代谢，并增加了Fos表达。神经影像学揭示了迷走神经刺激在小脑、大脑边缘系统和丘脑引起的变化。除了其局部电化学作用，迷走神经刺激还可能诱导长期的神经调节作用。然而，VNS确切的抗惊厥和抗抑郁机制尚不明确。

VNS：研究中的用途

　　除了FDA批准的适应症，美国神经病学学会循证指南更新推荐VNS“用于小儿癫痫、LGS（Lennox-Gastaut syndrome）相关性癫痫发作和癫痫成人患者心境改善（C级）”。由于VNS影响炎症因子的产生，慢性炎症成为另一个可能的靶点。VNS可调节脑和脊髓内多疼痛相关的结构，用于控制疼痛的研究也在进行。另外，因为迷走神经刺激触发儿茶酚胺的释放，在缓解哮喘发作方面可能有一定作用。其他研究中的用途包括焦虑、渴望、卒中、耳鸣和创伤性脑损伤。最近无创VNS的发展可进一步加快其他应用的研究，它不需要进行电极放置手术或植入发生器。

VNS：设备和用途

　　VNS治疗癫痫和抑郁症的一个设备由Cyberonics公司（休斯顿，德克萨斯州）制造。这些年来，原来冰球大小的脉冲发生器体积已大大缩小，用以提高患者的舒适度和为手术植入提供便利。2015年1月，美国FDA批准了另一个植入VNS设备，由EnteroMedics公司（圣保罗，明尼苏达州）制造的vBloc Maestro 系统，作为饥饿抑制剂用来治疗BMI为35～45kg/m2的难治性肥胖患者。它由植入胸腔的充电脉冲发生器，以及连接到位于胃食管交界处正上方迷走神经干的两个电极组成。这种“神经代谢疗法”以低电压、高频率的脉冲间歇阻断迷走神经。推测这种神经刺激可以发送腹胀或饱腹信号给大脑，从而劝阻患者摄入更多食物。目前为止有超过600名患者已被治愈。副作用包括嗳气、胸痛、胃灼热、疼痛、吞咽困难和手术并发症。另一款新产品是gammaCore公司（巴斯金山脊，新泽西州）所提供的手持VNS设备，用于预防和急性治疗偏头痛、丛集性头痛、偏头痛持续状态和药物过度使用性头痛。虽然已经在欧洲获得批准，但手持VNS还没有获得FDA的批准。

反应性皮层刺激

　　2013年，FDA批准了NeuroPace RNS系统（加州山景城）的RNS 神经刺激器用于治疗难治性癫痫。该装置由一个或两个电极组成，对脑内癫痫发作区域进行立体定位并放置电极。电池组植入在头皮下。RNS是一个闭环系统，首先探测一场的脑波，然后在患者出现癫痫的临床症状前用电刺激对此进行回应。在一项为期三个月的多中心双盲随机试验中，191名患有难治性部分癫痫发作的患者被纳入其中，开启RNS系统的患者癫痫发作比起关闭系统的患者减少超过两倍（38% vs 17%）。不同于其他抗癫痫药物，随着时间的推移癫痫的控制一直有改善，认知和情绪也不会受到不利影响。

　　（未完待续）

　　编译自：Bret S. Stetka, Andrew N. Wilner. Pain, the Brain, and the Many Uses of Neurostimulation. Medscape. Oct 29, 2015.