中国华东地区腓骨肌萎缩症患者临床、电生理及致病基因突变特点的研究
本研究为描述中国华东地区腓骨肌萎缩症(Charcot-Marie-Tooth disease,CMT)患者的临床、电生理及致病基因突变特点。
本研究为描述中国华东地区腓骨肌萎缩症(Charcot-Marie-Tooth disease,CMT)患者的临床、电生理及致病基因突变特点。探讨临床指标间的关系和基因型表型关 联,并与国内外相似研究比较,总结异同。纳入 2007-2013 年间上海华山医院及福建医科大学附属第一医院就诊并接 受基因诊断的 CMT 患者,共计 148 个家系,入组家系的先证者由神经内科专病 医生进行临床及电生理评估。采用 FDS 评分及 CMTNS 评分评价患者疾病相关功能障碍。SPSS18.0 软件用于统计分析。抽取枸橼酸钠抗凝外周静脉血各 3 mL, 标准法提取基因组 DNA。MLPA 方法检测 PMP22 基因扩增与缺失突变,Sanger 测序法检测GJB1,MPZ,MFN2,GDAP-1 基因编码区及其侧翼部位的突变。分析基因型与临床表型的关系。
结果表明
1.临床特点
入组病例中,男女比例 1.4:1,平均就诊年龄 24 岁。其中 CMT1 型患者比例 最高,其次是 CMT2 型及 HNPP,各型比例依次为 54.1%,28.8%,17.1%。入组 病例中,有阳性家族史占 45.0%,主要是常染色体显性遗传。58.5%患者 20 岁以 前起病,病情缓慢进展,致残率低。CMT 常见的临床表现包括四肢远端肌无力 及萎缩,腱反射减退或消失,足部畸形,麻木或感觉减退。不常见的临床表现有: 近端严重受累,上肢先起病,颅神经受累,病理征,腱反射亢进等。CMT1 型患 者中,CMTNS 评分与病程呈正相关,与 CMAP 呈负相关。与发病年龄及 MNCV 无显著相关性。CMT2 型患者中未见上述指标间的显著相关性。67%的 CMT 患 者肌酶轻度升高,符合神经源性损害特点。
入组病例常见和罕见临床症状体征
2 致病基因突变特点
PMP22 基因扩增突变是最常见的突变类型(13.5%),其次是 PMP22 基因缺失 (11.5%)。GJB1 基因突变、MPZ 基因突变和 MFN2 基因突变各占 8.8%、2.0%和 0.7%,且 MPZ 基因突变多发生在 3 号外显子。相关基因测序中共发现了 4 种新 突变类型,均为 GJB1 基因突变。在 GDAP-1 基因未找到突变。
基因筛查中发现的新发突变
3 基因型表型关系
CMT1A 型患者阳性家族史比例高(70%),常表现为经典的 CMT 症状。正中神经 MNCV 普遍低于 30m/s,一半以上低于 20m/s。HNPP 患者症状常反复发 作,亦有既往正常者,受压后肢体麻木是最常见的主诉,肌电图诊断与基因诊断 吻合度高。CMT1X 型患者症状男性较女性严重,正中神经 MCV 轻度下降甚至 正常,多在 25-45m/s。CMT1B,分为早发-重症和晚发-轻症两种表型。即使在同一位点突变,不同家系成员间的临床表现可以有很大差异。
本研究患者队列为国内目前最大的 CMT 患者队列之一。入组患者中各临 床亚型的分布与国外研究相似。患者的疾病相关功能障碍中国及其他亚洲人群的 PMP22 基因扩增突变频率比欧美人群偏低。在对 CMT 患者行基因筛查前应先行肌电图检查。
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