图基于对WASID和SAMMPRIS试验的结果，对于症状性颅内动脉狭窄50%~99%患者的治疗建议

        颅内动脉粥样硬化性狭窄(IntracranialAtherosclerosis,ICAS)是缺血性卒中的一个重要原因，可能是全球脑卒中最常见的原因，较其他亚型的卒中复发风险高。过去几十年间，研究人员试图找到ICAS患者卒中预防的最佳治疗，最初的研究主要集中于抗栓治疗的选择，随着研究者逐渐认识到不可控危险因素与卒中复发的高风险相关，关注焦点已转移到更积极的危险因素控制。

        抗栓治疗

        阿司匹林与华法林

        1955年，抗凝治疗首次被报道可用于症状性ICAS的治疗。随后的回顾性研究表明，对于预防症状性ICAS患者发生卒中，华法林比阿司匹林更有效。然而，WASID研究显示，对于ICAS患者卒中预防和血管性死亡，华法林和阿司匹林同样有效。阿司匹林也被证明比华法林更安全，死亡率和大出血率更低。但一些症状性ICAS亚组患者，如重度(70%~99%)狭窄、椎-基底动脉狭窄或既往卒中抗栓治疗无效的患者，并未从华法林治疗中显著获益。该研究也提示症状性ICAS患者卒中复发风险高，应用阿司匹林或华法林1年后，70%~99%狭窄的患者中有18%卒中复发。

        新型抗血小板药物

        新型抗血小板药物被用于预防其他原因引起的卒中。MATCH试验比较双联抗血小板治疗(阿司匹林+氯吡格雷)和单用氯吡格雷对近期有缺血性卒中或短暂性脑缺血发作(TIA)和至少一种血管危险因素的高危患者预防主要心血管事件的效果。结果显示，治疗3个月后，双重抗血小板治疗组预防卒中无获益且大出血风险更高。而CLAIR研究和CARESS研究表明，短期双重抗血小板治疗可能对降低大动脉粥样硬化性卒中患者早期卒中复发风险有效。

        SAMMPRIS研究将30天内有卒中或TIA的70%~99%狭窄的ICAS患者随机分入积极药物治疗+血管成形术和支架置入术组或单独积极药物治疗组。积极药物治疗包括：强化管理血压和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)浓度，收缩压目标<140mmHg(188bet在线平台网址 患者为<130mmHg)，LDL-C低于1.81mmol/L，调整生活方式，阿司匹林(325mg/d)+氯吡格雷(75mg/d)治疗90天，之后单独应用阿司匹林(325mg/d)。该研究入组患者计划于2013年终止，但2011年因支架组围手术期卒中发生率高而提前终止。单独积极药物治疗组患者30天卒中发生率或死亡率为5.8%，低于WASID试验中患者30天卒中发生率(10.7%)。强化危险因素管理和生活方式调整对脑卒中复发的作用是较为温和的，因此造成这一差异的原因可能与SAMMPRIS研究中早期双重抗血小板治疗有关。

        其他抗血小板药物如西洛他唑，是一种磷酸二酯酶抑制剂，可减少症状性大脑中动脉和基底动脉狭窄患者的动脉粥样硬化进展。夸恩(Kwon)等随机分配135例患者，每日西洛他唑(200mg/d)+阿司匹林(100mg/d)或安慰剂+阿司匹林(100mg/d)。在6个月时行磁共振血管造影(MRA)和经颅多普勒超声(TCD)检查，西洛他唑组症状性ICAS疾病进展显著低于对照组。随访研究中，457例症状性大脑中动脉或基底动脉狭窄患者随机分入西洛他唑(100mg，每日2次)+阿司匹林(75～150mg/d)或氯吡格雷(75mg/d)+阿司匹林(75~150mg/d)组，比较7个月时磁共振成像(MRI)上新的缺血性病灶数量。结果显示，氯吡格雷和西洛他唑组间在新缺血性病变(P=0.078)或出血性事件(P=0.163)方面无显著差异。

        危险因素的控制

        对于危险因素控制，指南并未提供具体方法。WASID研究随访期间许多患者的危险因素并不能得到很好控制，而危险因素控制不佳显著影响患者预后。例如，事后分析显示随访期间血压控制不良和高胆固醇血症的患者卒中复发和其他血管事件的发生率较高。

        SPARCL和PROGRESS研究显示，他汀组和血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)组患者卒中复发风险显著降低。

        对ICAS患者危险因素控制具体效果的数据主要来自WASID和SAMMPRIS试验的事后分析。

        WASID研究结果提示，收缩压>140mmHg和胆固醇>5.20mmol/L的患者在随访期间大血管事件(包括复发性卒中)发生率最高。相反，临床实践中认为在ICAS患者中，轻度升高血压能够降低远端低灌注所致缺血性卒中风险，但在WASID研究随访中，增加平均收缩压并没有降低狭窄动脉区的卒中风险，反而增加卒中复发的总体风险。

        相较WASID试验中用常规危险因素控制方法管理患者，在SAMMPRIS研究中药物治疗组患者危险因素得到了更好的控制，且早期卒中风险降低。在SAMMPRIS试验中，最初30天内患者平均收缩压下降超过5mmHg和平均LDL-C下降超过20mg/dl，且这些主要危险因素指标持续改善达1年。在该研究中同时对次要危险因素进行了控制，例如，更好地控制非高密度脂蛋白胆固醇和糖化血红蛋白、减重、加强运动和戒烟等。

        WASID研究中患者接受日常危险因素管理和阿司匹林或华法林治疗，30天的卒中和死亡率为10.7%，1年时主要终点事件发生率为25%;而在SAMMPRIS研究中，积极药物治疗组在30天时卒中和死亡率为5.8%，1年时主要终点事件发生率为12.2%。

        虽然WASID与SAMMPRIS研究患者之间的比较不能证明SAMMPRIS研究中积极的药物治疗策略具明确预后改善效果，但在SAMMPRIS研究的积极药物治疗组，这些改进措施在控制危险因素方面很可能导致了比预期更好的结果。

        SAMMPRIS研究中的积极药物治疗策略被批评为不是“真实的世界”。然而，在SAMMPRIS研究中使用的主要危险因素指标与卒中指南建议相一致。此外，在SAMMPRIS研究中用于控制危险因素的药物(他汀类药物和抗高血压药)是常用的和广泛使用的，且控制主要危险因素的药物应用主要由研究人员实施。此外，SAMMPRIS研究中生活方式调整计划类似于冠状动脉疾病患者心脏康复中使用的“现实世界”实践。

        最后，一项评估22例因颅内动脉狭窄50%~99%造成缺血性脑卒中或TIA的单中心研究也表明SAMMPRIS研究中应用的药物治疗可以在临床实践中实现。

        治疗推荐

        在当前获得的随机临床试验数据的基础上，推荐对症状性ICAS患者进行如下治疗(见下图)。

        对于中度狭窄(<70%)或TIA、卒中发生30天后的患者(即使狭窄>70%)应进行处理，应用阿司匹林(325mg/d)和强化风险因素管理，主要针对收缩压<140mmHg和LDL-C浓度<1.81mmol/L。WASID队列研究中75%的患者为此类患者，采用一般的风险因素管理措施卒中发生率为3%~9%，提示接受风险因素强化管理的卒中发生率会更低。

        对于70%~99%狭窄的患者和发病30天内的患者，联合用药(基于SAMMPRIS研究和CLAIR研究结果)，氯吡格雷(75mg/d)+阿司匹林(325mg/d)应用90天，之后单独应用阿司匹林(325mg/d)加上强化风险因素管理。

        不推荐在治疗开始后单独应用氯吡格雷超过90天，以及在MATCH和CHARISMA试验中确立的更长期使用双重抗血小板治疗，因为有大出血风险。

        研究中患者接受双联抗血小板治疗90天，以后单独应用阿司匹林加上强化的风险因素管理，1年后有12.2%的主要终点事件率，这意味着1年后这些患者仍有发生卒中的风险且超过12.2%。颅内动脉狭窄高危患者接受双联抗血小板治疗的长期获益可能会超过大出血风险，但这些需要在未来的临床试验中加以证实。

        (北京大学第三医院神经内科 李小刚)