武剑教授

颅内动脉狭窄(intracranial artery stenosis，ICAS)是造成缺血性脑梗死的一个重要原因，其在黄种人和黑人中的发生率较白人高。最近一项中国大规模多中心研究发现，46.6%中国急性缺血性脑卒中患者存在中度及以上ICAS，而一项基于社区的流行病学调查显示，在未发生过卒中和短暂性脑缺血发作人群中13.6%存在无症状性ICAS。对存在高血压、 、血脂异常等危险因素的脑血管病高危人群进行筛查发现，无症状性ICAS占20%~30%。虽然无症状性ICAS患者卒中发生率低于症状性患者，但无论哪种ICAS，其潜在卒中发作风险均给患者的心理和医疗资源造成极大负担。SAMMPRIS研究提示，对于ICAS患者支架治疗效果并不优于强化药物治疗。而2011年东亚四国症状性ICAS预后研究显示，尽管进行7个月双重抗血小板治疗，但复查磁共振成像(MRI)仍有17%患者出现新发病灶。

可见ICAS卒中发生率及复发率较高，且当前治疗手段尚不能理想控制其发生发展，故对其病因及诊断的研究显得更为重要。

ICAS的病因

根据狭窄病灶性质不同，ICAS可分为动脉粥样硬化性和非动脉粥样硬化性，前者更常见。

动脉粥样硬化性ICAS

过去认为颅内与颅外动脉狭窄的危险因素及发病机制相似，为动脉粥样硬化累及不同部位血管所致。但随着认识逐步深入，越来越多学者认为，颅内动脉粥样硬化的病因和发病机制有其自身特点。

危险因素不同人种颅内动脉粥样硬化的发病率和危险因素不同，但即使同为亚洲人的研究，结果也不相同。最近我国一项研究显示常见危险因素为异常脂代谢、高血压、高同型半胱氨酸血症，且同时暴露于两个及以上危险因素更易致颅内动脉粥样硬化发生。也有研究发现血脂异常中的单个指标可能是ICAS的独立危险因素。而一项韩国大样本研究则发现危险因素为青年、女性及代谢综合征。这些差异可能来源于地域及样本量，也可能因缺少判断病灶性质的影像学检查，导致部分非动脉粥样硬化性狭窄患者混杂其中。但目前多项研究都发现代谢综合征与颅内动脉粥样硬化具相关性。巴塞罗那无症状性颅内动脉粥样硬化研究不仅显示其与 和代谢综合征具相关性，还提出早期胰岛素抵抗可能是无症状患者发病机制中重要一环。一项基础研究也证实了这种可能性：部分 患者因存在胰岛素抵抗致血管内皮黏附因子1表达增加，炎性细胞浸润，对颅内动脉粥样硬化易感性增加。米(Donghua Mi)等还发现合并代谢综合征的症状性患者1年卒中复发率高于无代谢综合征者，但因缺乏大样本观察性研究，还不能将其作为预测卒中复发的指标。

发病机制研究多集中于其引起缺血性卒中的机制，而因动脉粥样硬化发病过程复杂，且人的病灶取材较难，研究多来自于尸检、体外培养和动物造模。有学者认为颅内动脉粥样硬化具两个特点：其一，常由胆固醇沉积及炎性反应造成，其二，血管内皮功能障碍促使血管硬化。荣(JungKH)等也认为血管内皮功能异常是造成颅内(血管内皮的衰老凋亡)及颅外动脉粥样硬化(血管内皮激活而致斑块不稳定)的重要发病机制。

血管内皮障碍可能与血管内皮NO减少相关，非对称性二甲基精氨酸作为一种内源性血管内皮抑制因子，与无症状颅内动脉粥样硬化的相关性已得到证实。而氧化应激亦可通过减少NO生成和增加NO降解促使血管内皮功能发生障碍，代谢综合征患者可能正是由于氧化应激易感性增加而更易出现血管内皮功能障碍，进而发生颅内动脉粥样硬化。此外，磷酸二酯酶抑制剂通过增强NO信号传导通路的作用抑制血管内皮功能障碍发展，为其预防此类患者发生卒中的机制之一，间接验证了颅内动脉粥样硬化与血管内皮功能障碍间的相关性。

有学者将颅内动脉粥样硬化发病过程总结为慢性和急性病程，前者包括血管内皮功能障碍和动脉粥样硬化斑块形成，后者主要是血栓形成，这可能反映了其从发生、发展到引起急性卒中的疾病过程。目前其本身发病机制仍不清。

非动脉粥样硬化性ICAS

中枢神经系统血管炎无明显动脉粥样硬化证据的青年女性ICAS患者，病因可能是中枢神经系统血管炎，尤其是有头痛或伴自身免疫性疾病和血液炎性指标升高的患者更应注意这种可能。病理活检主要呈淋巴细胞浸润性炎症、肉芽肿性及坏死性血管炎表现。

烟雾病为引起多条血管狭窄甚至闭塞的疾病，也是导致ICAS的原因。发病初期可能表现为ICAS，可为对称或不对称，多数研究认为其病因与基因相关，但近期我国研究发现甲状腺疾病亦可导致其发生。我国西部开展的一项研究发现，在合并自身免疫性疾病的患者中烟雾病发病率更高。国外研究也曾发现这种现象，但目前对其发病机制认识尚未统一。

血管肌纤维发育不良也可累及脑血管，一般多累及颅外动脉，仅有少数儿童患者累及颅内动脉。

ICAS的诊断

影像学诊断

ICAS诊断主要依靠影像学，包括经颅多普勒超声(TCD)、CT血管造影(CTA)、磁共振血管造影(MRA)及数字减影血管造影(DSA)等。

SONIA研究发现，TCD和MRA虽然无创且阴性预测值较高，但阳性预测值较低，推荐用于筛查ICAS;后续研究发现，CTA对ICAS的诊断阳性预测值虽高于前两者，但对部分患者仍不能替代DSA，故DSA仍为诊断ICAS的金标准。上述影像学检查仅对颅内动脉管腔成像，虽可评价管径大小，但无法判断狭窄性质，故在病因学诊断上有一定缺陷。

高分辨MRI是颅内动脉管壁成像技术，可判断狭窄病灶性质，利于鉴别动脉粥样硬化性狭窄和烟雾病。高(Gao)等对合并颅内动脉粥样硬化的急性脑卒中患者行高分辨MRI扫描，将其细分为颅内大动脉粥样硬化性闭塞、穿支动脉疾病及动脉到动脉栓塞3种类型，为脑梗死的病因学研究提供了新思路。对于无典型动脉粥样硬化危险因素的青年患者，高分辨MRI对病因诊断意义更大。吕(Ryu)等对症状性和无症状性颅内动脉粥样硬化性狭窄患者行高分辨MRI扫描，发现二者的影像学表现也存在差异：后者血管表现为负性重构，而前者为正性重构。同时，斑块成像可分析斑块的成分性质，并通过观察纤维帽的完整性、有无斑块内出血等评估斑块稳定性。高分辨MRI不仅能鉴别不同病因的ICAS，还可对颅内动脉粥样硬化不同临床表现和不同卒中复发风险层面进行区分。但目前其对已闭塞血管性质的判断仍有缺陷。

此外，仅评价狭窄程度和性质对于诊断仍不全面，有学者提出应对颅内动脉粥样硬化的程度进行判断。因为ICAS导致缺血性卒中的发生和复发是个复杂的动态过程，不仅与狭窄程度相关，还与侧支循环及血流动力学等多因素相关。目前可通过传统血管造影、CTA及MRA评估侧支循环情况，但效果及评价标准有待进一步研究。血流动力学方面，虽然其与冠状动脉狭窄的关系已被越来越多学者认可，但研究还较少。目前研究发现血流动力学变化对ICAS的影响不仅与狭窄部位血流速度和剪切力增高所致血小板活化、聚集及斑块的不稳定相关，还与狭窄血管远端血流动力学变化相关。与在冠心病中应用局部血流信号模拟来评价血流动力学状态的原理类似，ICAS的血流动力学变化主要通过病变部位远端与近端血流压力比值来评价。虽然健康人的近端与远端血管压力梯度很小，但其远端与近端血流压力比值仍小于1。而存在ICAS的患者比值要小于正常人，且比值越小可能越能反映病变部位的血流动力学异常。中国香港一项研究发现，较低的远端与近端血流压力比值可能是预测重度ICAS患者卒中复发的预测因素。目前尚无对轻及中度ICAS患者血流动力学状态与预后关系的研究。也有学者提出脑梗死急性期复查MRA有助于判断脑梗死是否由颅内动脉粥样硬化所致，但其敏感性和特异性较高分辨MRI低，仅可作为临床参考，且须考虑患者的经济情况及依从性。

非影像学诊断

ICAS血清学标志物研究也取得一定进展。微小RNA在外周血中广泛存在且相对稳定。近几年研究者发现其具有作为脑血管病血清学标志物的潜在可能。谭(Tan)等对缺血性卒中患者外周血行微小RNA谱检测发现，不同TOAST分型患者存在微小RNA谱表达差异，从转录后水平揭示了不同病因脑血管病患者的差异。陈(Chen)等也发现，稳定性不同的斑块所表达的微小RNA也不同，这在易于取材的颈动脉内膜斑块中得到了验证。但目前对微小RNA的研究还多限于基础实验和临床观察研究，仍未将其作为诊断方法用于ICAS诊断。

其他血清学标志物如白介素6、高敏C反应蛋白、甲状腺自身抗体等均因研究结果不一致或缺乏大样本研究而未用于临床。

■结语

目前对颅内动脉狭窄危险因素的研究尚未得到统一结论，其原因可能是以往研究未区分颅内动脉狭窄的各个亚型，而不同原因所致颅内动脉狭窄的危险因素各异。随着高分辨MRI的发展，诊断颅内动脉狭窄不仅应判断狭窄程度还应判断狭窄性质，这不仅有利于指导后续治疗，也有利于病因及危险因素的观察研究。除了形态学成像外，血流动力学及侧支循环的评价也将成为今后影像学诊断颅内动脉狭窄的一个新的目标和方向。而血清学标志物因易受多种疾病的影响导致其特异性较低，在临床试验中重复性较差，因此距离临床应用仍有一段较长的时间。

(清华大学附属北京清华长庚医院 武剑 赵妍)