颈动脉粥样硬化是缺血性卒中和短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack，TIA)的重要原因之一，其中一个重要机制是颈动脉斑块不稳定形成局部血栓或产生微栓子栓塞远端血管。颈动脉钙化是发生在动脉管壁上的钙沉积，当发生在颈动脉粥样硬化斑块内时其临床意义较大。近年来，关于颈动脉钙化与缺血性脑血管病相关性的研究结果不尽一致，存在利与弊的争议。

        1. 颈动脉钙化概述

        尽管颈动脉粥样硬化引起的血管狭窄是缺血性卒中发病的预测因素之一，而且一些大样本临床试验也将此作为临床治疗决策的重要参考。但是，近年来的研究显示，斑块形态特点和结构组成也应是临床医生诊断决策的考虑因素之一。钙化是粥样斑块形态结构组成的一部分，其对斑块的影响也一直是研究的热点。

        1.1 动脉钙化的概念和分类

        以往认为，钙化是一个被动的退化性过程。但是现在的研究显示，钙化是一种类似于骨形成的钙在动脉壁沉积的主动受控过程。依据发生部位，动脉钙化可分为内膜钙化和中膜钙化。前者主要见于动脉粥样硬化斑块的钙化，也是本文重点阐述的内容，与粥样斑块进展有关;后者主要见于188bet在线平台网址 和慢性肾脏病，尤其是透析患者的动脉壁。这2种钙化的发生机制不同，对缺血性脑血管病的影响也存在差异。内膜钙化主要影响斑块稳定性，而中膜钙化则会增加血管壁硬度使其弹性减退。

        1.2 颈动脉钙化的检测手段

        X平片研究显示，2%~5%的普通人群颈动脉分叉处存在钙化，但其检测钙化的敏感性远远低于CT扫描。颈动脉超声是筛查颈动脉粥样硬化及斑块钙化的常用手段，可测量内膜-中膜厚度和显示纤维或钙化斑块。血管内超声对斑块形态和血管壁的分辨能力较好，其检出斑块钙化的敏感性和特异性分别为89%和97%。钙化表现为高回声信号，且回声强度高于外膜，同时伴有远端声影;纤维性病变表现为高于外膜的均一高强度回声，无声影;脂质病变表现为弱于外膜的均一低回声或无回声。超声检查的缺点是存在一定的主观性，而且不能反映钙化的负荷程度。尽管CT血管造影(CT angiography，CTA)在诊断血管狭窄方面没有数字减影血管造影(digital subtraction angiography，DSA)精确，但对斑块形态和结构组成的评估效果要优于DSA。CTA对斑块钙化的评估具有相当的优势，依据HU值的不同，平扫图像内130 HU以上的区域为钙化性斑块，<50 HU为非钙化斑块，处于两者之间者为混合斑块。最重要的是，CTA可对斑块钙化负荷进行量化。早在1991年，就已出现用于诊断冠状动脉钙化程度的Agatston钙化积分，后来也逐渐应用于评价颈动脉钙化程度，从而实现了量化钙化程度的目标。虽然CTA对钙化部位的分辨率不如光相干体层摄影术，而且对内膜钙化和中膜钙化的区分效果较差，但其临床应用仍然非常广泛。最近，Yamada等报道了一种3分制评估方法，0分代表无钙化，1分代表斑点状钙化，2分代表中度钙化(直径>3 mm，周径小于血管壁半圈)，3分代表重度钙化(周径大于血管壁半圈)。其优势在于能评估斑块大小及其与血管壁的位置关系，但在反映钙化体积方面不如钙化积分客观。MRI在诊断急性脑梗死方面优于CT，而且对软组织的分辨率较高。高分辨率MRI可识别斑块表面钙化的形态特点及其与斑块的位置关系，在综合评估斑块内容方面具有很好的临床应用价值。研究显示，不规则钙化和(或)边缘钙化常伴随着斑块内出血，而后者被认为是斑块的不稳定因素。一些特殊序列，如磁敏感加权成像，已实现了斑块钙化的可视化。总体而言，上述影像学评估手段各有优势，具体应用可因临床诊疗需要适当选择。

        1.3 颈动脉斑块钙化的演变过程和可能机制

        1.3.1 颈动脉斑块钙化的演变过程

        动脉粥样硬化被认为是一个动态进展的慢性炎症过程，从早期的脂纹形成到后期高级别病变的粥样斑块，并伴随着斑块破裂、溃疡、急性血栓形成等复合病变。钙化的出现和进展正是伴随着斑块的进展而发生的，早期钙化从脂质池的微钙化(直径>0.5 μm，一般<15 μm)开始，而微钙化被认为是起源于平滑肌细胞凋亡或基质小囊泡，也有学者认为其来源于巨噬细胞释放的基质小囊泡或直接凋亡所致。微钙化经常出现于薄纤维帽的纤维粥样斑块中，可能会促进斑块的力学不稳定性。微钙化斑块会融合变大，形成斑点状和碎片状钙化，该过程主要从靠近内弹力膜的坏死核心开始，继而在其外围伸展并与周围的胶原基质结合而成。随着动脉粥样硬化的进一步发展，这些钙化斑块会形成钙化床或盆，并可能伴随着斑块破裂，形成突出于血管腔或伸向中膜的钙化瘤。前者会使内膜前突，造成表面的胶原和内皮不规整，继而引发血栓形成，但这种情况并不多见。广泛的钙化则是斑块进展较为晚期的表现，目前普遍认为这种钙化是斑块稳定的促进因素。

        1.3.2 颈动脉斑块钙化的可能机制

        炎症一直被认为是促进动脉粥样硬化进展的重要因素，也可能激活了斑块钙化进程。同时，机体存在的代谢因素，如骨质疏松、慢性肾脏病导致的甲状旁腺功能亢进等也与动脉钙化相关。此外，近年来的研究显示，无论是血管壁存在的血管钙化细胞，还是来自骨髓的循环成骨表型内皮祖细胞，都可能与斑块钙化有关。

        1.3.2.1 慢性炎症参与颈动脉钙化

        慢性炎症似乎是软组织钙化的重要因素，而且血管壁的慢性炎症部位恰好是动脉粥样硬化钙化的部位。众所周知，动脉粥样硬化是血管壁的一种慢性炎症过程，其始动因子是氧化型低密度脂蛋白，接着是单核细胞和T淋巴细胞浸润。早期研究表明，鱼油不仅可抑制脂质氧化，而且还能抑制血管钙化。最近的研究显示，经游离脂肪酸棕榈油酸诱导的血管平滑肌细胞向成骨表型的分化和矿化过程，可被二十碳五烯酸通过长链乙酰辅酶A合成酶-3及核因子-κB通路抑制。然而，局部斑块炎症与钙化之间的联系尚未得到所有颈动脉研究的证实。

        1.3.2.2 代谢性因素的参与

        常见的代谢性血管钙化是慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)患者甲状旁腺素水平增高导致的骨质疏松和血管钙化，即所谓的CKD相关性矿化和骨疾病。而且，CKD患者常伴有钙磷代谢失调，主要由甲状旁腺素水平增高或透析等治疗因素所致。同时，年龄也是钙化增长的独立促进因素，而且男性较绝经前女性更易发生钙化，可能与雌激素水平有关。

        1.3.2.3 成骨表型的内皮祖细胞可能参与了动脉钙化

        动脉壁上的成骨祖细胞存在多种细胞来源，包括原位祖细胞、骨髓来源的间质干细胞、内皮下周细胞样细胞、内皮细胞(经历内皮-间质转变)等。随着对内皮祖细胞(endothelial progenitor cells，EPCs)研究的不断深入，不仅发现EPCs可促进缺血区周围新生血管形成，而且发现循环CD34+EPCs和CD34+/KDR+EPCs能表达骨相关蛋白，尤其是骨钙素(osteocalcin，OCN)和(或)骨特异性碱性磷酸酶(bone-specific alkaline phosphatase，BAP)。其中，OCN是一种非胶原骨蛋白，与骨矿化和钙稳态有关;BAP是成骨细胞表面的一种糖蛋白，在矿化过程中起着重要作用。研究显示，188bet在线平台网址 患者循环EPCs可表达成骨表型并向促钙化方向发展，并推测该过程是受炎症驱动的。刘力等应用氧化型低密度脂蛋白和β-磷酸甘油在体外刺激大鼠骨髓来源的EPCs，结果显示二者可协同促进钙沉积，同时导致核结合因子-1和OCN基因表达上调，而骨保护素基因表达下调，碱性磷酸酶活性升高。不过，这些实验未检测表达成骨表型的EPCs水平有无上调，从而受到质疑。另一项研究显示，富含多酚的酸果蔓汁同样可下调EPCs表达成骨表型OCN，而且具有心血管保护作用。最近的一项研究显示，透析患者在使用维生素D受体激动剂后，表达成骨表型的EPCs下调，而且OCN阳性EPCs与钙评分呈正相关，与25羟维生素D3水平呈负相关，因此认为血清25羟维生素D3水平和维生素D受体激动剂治疗会影响循环EPCs表达OCN。以上2项临床研究均建立在动脉钙化具有不良影响的观点之上，但由于动脉钙化的临床意义尚存在争议，因此表达成骨表型的EPCs水平高低的临床意义也不能一概而论，仍需进一步研究证实。

        2. 颈动脉斑块钙化与缺血性脑血管病的关系

        颈动脉粥样硬化与临床缺血事件密切相关，但颈动脉斑块钙化与缺血性脑血管病的相关性研究却一直存在着利与弊的争议。

        2.1 颈动脉斑块钙化对斑块稳定性的影响

        稳定斑块和不稳定斑块有着不同的临床意义。一项研究对颈动脉内膜切除术(carotid endarterectomy，CEA)后标本进行的病理学检查显示，无症状颈动脉粥样硬化患者斑块钙化程度高于有症状患者，而且后者促炎性细胞因子表达水平更高，因而认为钙化是斑块稳定因素。不过，这项研究并未对钙化部位和严重程度等因素进行具体分析。有学者认为，发生于薄纤维帽的微钙化反而会使斑块失稳定，可能与其受到的血流压力增大有关。然而，一项关于动脉钙化的生物力学模拟实验显示，钙化是斑块的稳定因素。上述研究结果不一致的原因可能与钙化评估方法存在差异有关。如前文所述，目前较为中性的观点认为，钙化对斑块稳定性的影响可能与其本身的形成与演进过程有关，初期可能导致斑块不稳定，而后期的广泛钙化则是稳定因素。

        2.2 不同血管床动脉钙化对缺血事件的预测价值

        冠状动脉钙化与心血管事件和全因死亡风险的相关性研究显示，钙化积分越高，风险也越高。然而，钙化积分对缺血事件风险的预测存在假阳性和假阴性结果，从而受到一些学者的质疑。因此，美国和欧洲的相关指南推荐，在弗雷明汉风险评分风险中度的人群中进行冠状动脉钙化积分检测更有意义。遗憾的是，目前颈动脉钙化对临床缺血事件预测价值的研究相对较少，结果更受争议。一项横断面研究显示，颈动脉钙化积分是管腔狭窄和临床缺血症状的独立预测因素，认为钙化积分可作为卒中的预测因素，但因其不是前瞻性研究，说服力受到质疑。随后的一项回顾性分析并未显示颈动脉分叉处和虹吸段钙化积分与缺血症状存在显著相关性。此外，一项前瞻性研究虽然显示颅内动脉钙化与缺血性卒中发病后1年内的死亡和功能转归不良风险有关，但校正年龄和卒中严重程度后不再具有统计学意义。对24项临床研究进行的系统评价显示，有症状斑块的钙化程度低于无症状斑块，因此认为检测颈动脉钙化程度可能有助于预测缺血事件风险。不过，这项系统评价也存在一定的局限性，例如不同研究在钙化评定等方面存在较大差异，而且对缺血症状的定义也不尽相同，可能会影响对结果的判断。

        3. 颈动脉钙化对颈动脉狭窄患者治疗选择的影响

        3.1 颈动脉钙化对血运重建术的影响

        CEA是颈动脉严重狭窄患者血运重建的标准治疗方法，颈动脉支架置入术(carotid artery stenting，CAS)则被认为是CEA的一种合理替代方案。一些解剖学复杂因素，如主动脉弓类型、颈动脉弯曲度和颈动脉狭窄性钙化，可能增高CAS风险。此外，有研究显示钙化范围超过25%的管壁周径可能会导致支架扩张不充分。不过，对于伴有严重钙化的颈动脉狭窄，CAS也有很多成功的案例。一项小样本研究纳入16例伴有严重钙化(超过管径75%范围)的颈动脉狭窄患者，对18个病灶进行CAS，利用多排螺旋CT在术前和术后3个月对斑块钙化情况进行评估。结果显示，CAS操作均很成功，术后残余狭窄程度均<30%，其中17个病变斑块在术后变成了多个钙化小碎片，6个月后血管造影显示只有未发生碎片改变的病变发生严重再狭窄，因而认为良好的支架扩张需使钙化严重的斑块发生破裂形成碎片，从而减轻钙化造成的抵抗作用。不过，这项研究的样本量较小，其结果有待进一步的研究证实。近年来，关于颈动脉钙化对CAS术后再狭窄影响的研究不多。一项研究显示，CAS术后残余狭窄程度>30%或50%是影响远期再狭窄的重要因素，且斑块长度超过20mm也与再狭窄相关，但斑块钙化程度、溃疡和斑块厚度均非再狭窄的显著预测因素。

        3.2 颈动脉钙化对溶栓治疗的影响

        溶栓治疗可改善急性缺血性卒中患者的预后，但5%~10%的患者在溶栓治疗后会出现有症状脑出血(symptomatic intracranial hemorrhage，sICH)，其危险因素包括CT早期缺血改变、高血糖、基线严重神经功能缺损、心脏病、高血压史、溶栓前使用抗凝药等。然而，关于颅内段颈内动脉钙化与溶栓治疗后sICH风险的相关性研究很少。有研究显示，CT扫描显示颈内动脉虹吸段钙化与溶栓治疗后颅内出血风险增高显著相关，而且中重度钙化会增高1个月和1年后功能转归不良的概率。其解释是中重度颅内段颈内动脉钙化可能与小血管病变相关，而后者意味着慢性微循环损伤，从而增加了急性缺血和溶栓治疗后对血脑屏障的不利效应。

        4. 结语

        颈动脉钙化通常指颈动脉粥样斑块钙化，其对斑块稳定性的影响与其形成及演进过程有关，不能一概而论。早期微钙化可能与斑块失稳定有关，而后期广泛钙化则会增强斑块稳定性。随着研究的不断进展，对颈动脉钙化发生机制的认识也在不断加深，对颈动脉钙化的影像学评估手段和策略也会不断优化。不过，目前关于颈动脉钙化对缺血性脑血管病的影响仍然存在着争议，需要进一步研究来阐明二者之间的联系。