JAMA Neurology在2015年7月刊登了这篇文章。内容如下：

        一、基因检测对于神经科疾病的贡献

        一直以来，基因检测在神经疾病中最大的贡献是对孟德尔遗传病(如离子通道病、遗传性共济失调)的诊断。如今，基因检测对复杂性疾病的贡献也越发显著。另外，神经系统获得性疾病(如脑梗死及中枢神经系统感染等)不同的遗传易感性、治疗效果受药物基因组特点影响等，均与基因有关。人类基因有84%在脑中。因此，神经科医师不得不先于其他科室的医师采用新的基因诊断模式。

        随着二代测序(Next-generation sequencing，NGS)的发展，测序费用呈指数下降。NGS从转化研究和临床项目合作中衍生的力量，致使单基因疾病不断被发现(2007~2013年间OMIM登记单基因病数量增加了87%)。这种发展尤其影响了小儿神经系统疾病的诊疗，一些严重的进展性疾病可在早期得到诊治。未来数年中，可见到持续增长的各种全球性家庭-研究者-临床医师网络，分享“孤儿病”的治疗策略。

        二、NGS的诊断效力

        以NGS为基础的检测如全外显子测序(WES)和全基因组测序(WGS)被广泛接受。NGS对神经系统疾病的诊断效力在不同科研和临床研究中报道不一，在一些研究中达到50%。LePichon等对100个之前未能明确诊断的神经发育性疾病家系进行WES和WGS的检测，45%家系得到明确的分子诊断。该队列中15个家系的患儿在重症监护室治疗，因此接受了快速WGS(平均诊断周期为12日)，其余85个家系的患儿为非急性神经系统症状。分析发现，非急性神经系统疾病的患儿如行NGS，从症状出现时间算起，确诊时间能提前5年，在最后确诊前的医疗费用远大于NGS的费用。虽然该检测在降低诊断成本和缩短确诊时间上很有价值，但最大的价值在于23%的患者确诊后有相应治疗手段。

        三、NGS敏感性不断增加，提高诊断率

        新技术不断涌现，有望提高诊断率。例如，更长的读取长度(read lengths)能发现更大的插入和缺失。加上新的生物信息学方法，有望能检测到目前NGS无法检测的拷贝数变异和碱基串重复扩增。另外，针对基因表达定量的RNA测序和转录组分析将不断丰富分子检测策略。

        期待更深入的单个细胞测序能提高马赛克及体细胞突变的检测。解决很多诊断难题的同时也对数据分析师及临床医师的解读技巧进行了挑战。虽然单基因病的发现速度正缓慢下降，NGS对复杂疾病的明确提供更大的帮助。作为全基因组关联分析的补充，NGS能发现大批疾病的基因“社区”，对引起临床表型的基因变异提供精确的定位。这样，进一步阐述疾病的发病机制。通过“路径驱使”发现癫痫基因以及识别孤独症相关基因网络作为很好的例子展示了复杂疾病研究的过程。

        四、知道病因学还远远不够

        American College of Medical Genetics and Genomics推荐：进行WGS或WES后可告知被检测者56种疾病的基因检测结果，这些疾病通过早期干预能减轻或预防严重后果。该推荐着重提出在做基因检测前告知被检测者可能发现异常的概率，且给被检测者放弃NGS检测的机会。值得担心的是，除遗传门诊的医师外，大多数专科医师对于遗传咨询接触有限，无法不断更新知识。遗传知识无法及时更新已成为临床医师的挑战。

        未来十年中，NGS会越来越多应用于无症状个体。一项评估NGS在新生儿筛查上应用的多层试验正在进行。基因数据终有一日会放入电子病历。无症状个体进行基因检测后可决定对某种疾病是否要进行监测和预防，例如，发现异常BRCA1基因后行输卵管卵巢切除术和加强的乳腺癌监测，发现POLG2病理性变异后对进行性眼外肌麻痹进行监测。此外，还能发现无症状个体中某些对药物代谢有影响的基因变异。总之，需要找出基因检测的花费及结果增加的风险与结果所带来的收益间的平衡点。

        五、神经精神疾病的治疗

        2014年，National Institute of Mental Health拨款16,000,000美元用于精神分裂症和双向情感障碍的WGS研究。预测该研究及其他类似的精神疾病和神经行为学异常(如Tourette综合征和孤独症)研究将改变人们对于这些疾病的态度--从歧视排斥到坦然接受。此外，在基因亚型出来后，我们将不再如此依赖行为分类来对这些异质性强的疾病进行诊治。

        NGS的使用方向必须明确。一些医学中心正在对系统性的多学科的基因组医疗目标进行评估，例如，加拿大多伦多SickKids Genome诊所发起一5年研究来评估WES和WGS与传统检测的比较。此类研究的结果将会塑造出未来医疗服务的提供模式。但目前，很显然，在基因组时代，有机会与遗传学专家和遗传学实验室合作的神经科医生，有提供先锋医疗的优势。

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        参考文献

        LePichon JB, Saunders CJ, Soden SE. The Future of Next-Generation Sequencing in Neurology. JAMA Neurol. 2015 Jul 6.