一、脑脊液中突变htt蛋白的定量检测

        最近2项研究在前驱期亨廷顿病（HD）患者(prodomal HD)中发现反应疾病活动性的生物标记物。该结果促进前驱期HD的监测，有助于临床试验的观察。

        突变htt蛋白是HD的主要病理学改变，但在活体中很难检测到。Macdonald及同事用单分子计数试剂盒在人工脑脊液(CSF)中检测可溶性的突变型及野生型htt蛋白，发现该试剂盒对于突变htt的敏感性高。伦敦University College的Wild等招募了9名前驱期、早期及中期的HD患者进行检测，在每位患者的CSF中均检测到突变htt，而对照均无。Leavitt等在温哥华University of British Columbia进一步扩大样本，28名患者中26名检测到突变htt蛋白，对照10人中无一例检出。

        “该新技术发现突变htt蛋白在CSF中以毫微微摩尔的数量级存在，因此之前从未被检测到。”Macdonald说。

        伦敦和温哥华两个研究小组均观察到CSF中突变htt蛋白和疾病分期正相关。疾病越重，突变htt蛋白水平越高。突变Htt水平高的患者其UHDRS运动评分及认知检测得分均低，在校正了疾病负担、年龄和CAG重复数后，该相关性仍存在，提示CSF的检测能反应疾病严重程度。

        “HD目前治疗靶点是降低患者脑中突变htt蛋白，我们希望CSF中突变htt蛋白的水平也能随之下降。”Macdonald说。目前，该新方法可能用于检测治疗效果。

        二、MRI中T1ρ弛豫时间与HD疾病进展有关

        美国Iowa大学的Magnotta等关注HD的影像学的生物标记物。他们提出假设，代谢改变能引起HD患者纹状体结构受累。纳入50名前驱期HD患者和26名对照，收集其多重定量MRI 地图，包括T1ρ弛豫时间，后者对质子交换敏感，且可提供代谢活性指数。Magnotta等将参与研究的前驱期HD患者根据年龄和CAG重复数(用于估计前驱期的严重程度)分成2组，与严重程度较低组的患者及对照相比，严重程度较高组的患者纹状体及其周围区域T1ρ信号明显升高。

        “我们观察到的T1ρ的变化区域在T2相上无明显异常，提示组织本身没有改变，但事实上脑代谢已发生改变。”Magnotta解释道，“代谢改变是否就是病情进展的原因，换句话说，它们是否引起疾病进展?”

        目前Magnotta团队正在小鼠模型中探索HD发病过程中如何导致T1ρ的变化，并着手进行前驱期HD患者的纵向研究，用T1ρ弛豫时间作为疾病进展的生物标记，观察其对治疗的反应。

        三、Tau蛋白与HD患者认知障碍有关

        HD患者脑中病理性tau沉积已被发现多年。最新研究确定tau异常沉积及编码tau蛋白的MAPT基因的单倍体与疾病认知障碍有关。

        在16例HD尸检中，研究者们在皮层和纹状体中找到了病理性tau，且发现异常聚集的过度磷酸化的tau有时和突变htt蛋白共定位。另外，在纹状体中发现tau的包涵体。年轻患者和老年患者中均有相同发现提示tau病理和疾病进展有关而不仅仅反应增龄。

        Barker团队调查tau和认知下降的关系，发现MAPT有H1和H2 二个单倍体。H1与PD痴呆有关。HD患者分成H1及H2携带(H1/H2或H2/H2)2组。入组473名患者(H1纯合283名，H2携带190名)观察1年，进行至少2次认知检测。发现H2携带者认知下降速率明显快，而MAPT单倍体似乎不影响运动症状加重速度。

        “我们明确了tau病理可能与HD一些特点有关，包括认知障碍的范围。”Barker说。

        研究者目前正扩大其研究范围至其他脑区，包括用新的PET技术在HD患者中明确tau的病理模式，也想进一步探索HD患者脑中tau和突变htt的关系。

        参考文献

        1.Wild EJ, Boggio R, Langbehn D, et al. Quantification of mutant huntingtin protein in cerebrospinal fluid from Huntington's disease patients. J Clin Invest. 2015;125(5):1979-86.

        2. Wassef SN1, Wemmie J, Johnson CP et al. Mov Disord. T1ρ imaging in premanifest Huntington disease reveals changes associated with disease progression. 2015 Mar 29.

        3. Vuono R, Winder-Rhodes S, de Silva R, et al. The role of tau in the pathological process and clinical expression of Huntington's disease. Brain. 2015 Jul;138(Pt 7):1907-18.