框2非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)纤维化评分公式和纤维化评分阈值分类

如果无创性成像，如瞬时弹性成像或MRE无法确定，则应该进行活检，以确定纤维化的程度，或者确定治疗的潜在益处，或参加临床试验的资格(表1，框3)。如果通过影像学和体格检查，发现存在肝硬化的明显证据，则不需要活检。如果存在肝硬化，应该进行评估肝功能衰竭的实验室检测(例如，国际标准化比值、胆红素水平)，应该对患者进行肝脏失代偿(例如，腹水、肝性脑病、静脉曲张出血)体征的评估，并且应该对患者进行肝细胞癌和食管静脉曲张的筛查(表2)。

NAFLD、非酒精性脂肪性肝炎和肝纤维化的治疗

生活方式干预

控制饮食和运动是大多数NAFLD患者的主要治疗措施。减重是有益的，肝脏组织学的改善程度与体重减轻的幅度成正比。在对经活检证实的非酒精性脂肪性肝炎患者进行饮食干预的一项前瞻性研究中，体重减轻10%与组织学受益有关。一项试验中，将154例患者随机分组，接受营养师督促的生活方式干预(包括关于饮食和需要每周参与3次中等强度锻炼的建议)，或者接受减重的一般建议，为期12个月，也证明了减重的效果。与对照组(只有20%)相比，干预组有64%的人被观察到NAFLD消退(通过磁共振波谱分析进行评估)。另外一项研究中，生活方式干预与NAFLD患者的组织学受益有关，其中大多数患者一开始就患有非酒精性脂肪性肝炎。

尽管NAFLD患者的理想饮食有待确定，数据提示，饮食组成很重要。在一项为期6周的交叉研究期间，对地中海饮食和一种等热量的低脂肪、高碳水化合物饮食进行比较，以确定地中海饮食对肝脏脂肪的效果。地中海饮食与肝脏脂肪减少和胰岛素敏感性提高有关，体重减轻无差异。为期2周的限制碳水化合物饮食(碳水化合物<20g/d)与一种减少热量的饮食(范围：1200～1500kcal/d)相比，两组引起的体重减轻相似，然而，与减少热量饮食组肝脏脂肪减少的百分率[均值(标准差，SD)为28%(23%)]相比，限制碳水化合物组肝脏脂肪减少的百分率更高[均值(SD)为55%(14%)](P55。

运动可改善心血管健康，并且减轻外周、脂肪和肝脏的胰岛素抵抗，该效果独立于减重。尚不确切清楚运动是否对NAFLD产生独立的益处。有限的数据表明，有氧运动较抗阻训练，可引起更多的肝脏脂肪减少，并且一些数据表明，有氧运动对肝脏和内脏脂肪的这一作用可能不依赖于体重减轻。对于改善NAFLD所需要的运动强度和持续时间也知之甚少。一项回顾性研究在169例可检测肝脏脂肪的患者中，对低、中和高强度的运动方案进行比较，只有最高强度运动(>250分钟/周)组参与者的代谢参数改善，肝脏脂肪显著减少。

对于不能减重的患者，应该考虑减重手术。多项回顾性研究和一项随访期为5年的大型前瞻性研究表明，减重手术可以改善或者甚至逆转NAFLD、非酒精性脂肪性肝炎和(肝)纤维化。

非酒精性脂肪性肝炎的药物治疗

尽管尚无一种药物获得美国食品与药品管理局批准用于治疗非酒精性脂肪性肝炎，但随机临床试验已经表明某些治疗的疗效。比较吡格列酮、维生素E与安慰剂治疗无 的非酒精性脂肪性肝炎患者(PIVENS)的试验首次显示，对非酒精性脂肪性肝炎患者具有令人信服的组织学益处。将活检证实为非酒精性脂肪性肝炎、无 的患者(n=247)随机分组，接受30mg的吡格列酮、800IU的维生素E或安慰剂，治疗96周(只是对吡格列酮和安慰剂之间，或维生素E和安慰剂之间，而不是对吡格列酮和维生素E之间进行主要比较)。

PIVENS试验的主要转归为非酒精性脂肪性肝炎组织学特征的改善，特别要求有肝细胞气球样变的改善。应用维生素E治疗的患者达到主要终点。尽管吡格列酮组未达到主要终点，但吡格列酮与肝脂肪变、炎症、胰岛素抵抗和肝酶水平的显著改善有关。未达到主要转归可能是由于相对于其他患者，对吡格列酮组存在的气球样变有不成比例的误分类(在完成研究，对活检进行中心读片时察觉)。重要的是，在治疗结束时进行活检，与接受安慰剂的参与者(21%)相比，接受吡格列酮的参与者中有更高的比例(47%)达到脂肪性肝炎完全消退(P=0.001)。

尽管一项荟萃分析提示，吡格列酮可改善纤维化，但PIVENS试验并未证实该点。然而，PIVENS试验和之前的任何试验均未将治疗纤维化设计为主要转归。之前对吡格列酮的研究包括肝硬化患者以及 患者。尚无充分信息推荐维生素E用于非酒精性脂肪性肝炎，以及合并 或肝硬化的患者(框3)。

体重增加约3～5kg是吡格列酮最常见的不良反应，在非酒精性脂肪性肝炎临床试验中，约发生于60%～70%的患者。该药不能用于临床明显的心力衰竭患者。吡格列酮还与绝经后骨量减少有关，并且可能易使患者发生膀胱癌的危险增加，尽管对此尚存争议。

表1诊断、监测和管理非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的注意事项

图3 在血清学评估为阴性并且排除酒精作为致病因素后，对推测为非酒精性脂肪性肝病的患者进行肝活检的决策流程

维生素E被认为相对无害，但是，已经引发了安全性的担忧。关于维生素E与死亡率增加有关的观点，并不令人信服，因为支持这一论点的证据质量低。应用维生素E可能与前列腺癌和出血性卒中的危险增加有关，然而，也可能与血栓性卒中的减少有关。

在2项小型随机临床试验(n=85)中，已经对己酮可可碱进行了研究，提示具有组织学获益，包括肝纤维化的减轻，然而，这些结果需要得到更大规模试验的证实。一项2b期随机临床试验79(n=283)显示，在非酒精性脂肪性肝炎患者中，和安慰剂相比，奥贝胆酸与肝脏组织学获益(包括纤维化)有关。尽管这些结果令人鼓舞，但效应量与PIVENS试验中的维生素E相似。重要的是，由于奥贝胆酸可引起瘙痒不良反应，并对血脂谱具有不利影响，引发了安全性担忧。需要进一步研究，以确定血脂变化是否具有临床意义。

目前，尽管一些有前景的治疗选择可用于非酒精性脂肪性肝炎患者，但尚无一种治疗得到美国食品与药品管理局的批准。此外，尚无证实对50%以上患者有效的治疗，因此，非酒精性脂肪性肝炎患者的治疗需求仍未得到满足。目前的临床实践指南建议，只有对经活检证实为非酒精性脂肪性肝炎、有不同程度的纤维化或者兼具两种情况的患者，才应该考虑针对肝脏的治疗。

心血管病是NAFLD患者最常见的死亡原因，特别是对于非酒精性脂肪性肝炎患者，即使在肝移植后，心血管发病和非酒精性脂肪性肝炎仍可持续存在。目前，对于改变NAFLD患者的心血管危险分层，尚无充分证据，因为仍然不知道何种程度的NAFLD或非酒精性脂肪性肝炎，有可能在已经确定的危险因素上添加额外危险。应该强调生活方式的改变，以及使心血管危险增加的并存因素最优化;重要的是，基于已经制定的指南，对于包括肝硬化在内的非酒精性脂肪性肝炎患者，应该适当地应用他汀类治疗，因为他汀类药物对于肝病患者是安全的。

非酒精性脂肪性肝炎肝硬化的管理

非酒精性脂肪性肝炎患者中有20%或更多将在一生中发生肝硬化。非酒精性脂肪性肝炎肝硬化患者中大约有45%在10年期间发生失代偿期肝硬化。尽管失代偿期肝硬化可能以静脉曲张出血或发生肝性脑病的形式出现，但最常见的表现为发生腹水。

最重要的死亡预测因素是发生肾功能衰竭。对于各种原因的肝硬化患者，均应利用影像学(超声、计算机化体层摄影或MRI)，进行肝细胞癌的筛查，每年两次。筛查建议尚未对发生肝细胞癌患者的数量越来越多作出解释，尽管高达50%的病例可发生于无肝硬化时。

当首次诊断肝硬化时，就应该开始筛查静脉曲张。对随后内镜检查的需求，视静脉曲张的程度(重度静脉曲张需要更密切的随访)，以及是否存在诸如红色条纹等高危征象而定。

表2 诊断、监测和管理肝硬化的注意事项

框3 非酒精性脂肪性肝病的治疗和目标人群

重度静脉曲张患者可从应用静脉曲张套扎或非选择性β-阻滞剂预防出血的一级预防中获益。对于代偿期肝硬化患者，应每半年监测1次，了解其是否有失代偿或肝脏合成功能(国际标准化比值、胆红素和白蛋白水平)恶化的征象。对失代偿期肝硬化患者应该转诊以进行肝移植的评估(表2)。

预后

与一般人群相比，NAFLD(特别是非酒精性脂肪性肝炎)患者的生存率降低，主要是心血管病和恶性肿瘤所致。心血管相关的死亡为主，是肝脏相关原因所致死亡的2倍。NAFLD的预后直接取决于肝脏组织学特征，是单纯肝脂肪变还是非酒精性脂肪性肝炎，伴有或不伴纤维化或肝硬化。对几项研究进行的一项汇总分析表明，在15年的随访期间，单纯脂肪变患者中大约有1%死于肝脏相关的原因，与之相比，非酒精性脂肪性肝炎患者有11%发生肝硬化，有7%死于肝脏疾病。

随着NAFLD进展至肝硬化，对肝脏相关转归的预测能力更加可靠。一旦确定为肝硬化，几种参数，包括血清白蛋白水平、终末期肝病模型评分和肝静脉压力梯度，可预测肝脏失代偿或发生肝细胞癌的可能性。

非酒精性脂肪性肝病是一种复杂的异质性疾病，在一般人群中广泛流行，为肝脏发病率和死亡率的主要原因，规模不断增加。心血管病和恶性肿瘤是该人群最常见的两种死亡原因，多种机制为这些关联提供了生物学依据。尽管对这些复杂关联的理解仍有待于深入，内科医师以及亚专科医师，均应该知晓临床危险因素和识别可能患有晚期疾病患者的方法。识别进展危险最高的患者，应该最终转化为改善患者的转归，他们可能会从更积极的治疗方法或者甚至转诊接受肝移植中受益。

结论

在美国，有7500万至1亿人患有NAFLD，并且其潜在的病态延伸到肝脏之外，初级保健医师、内分泌医师和其他专科医师知晓该病的范围和远期效应很重要。早期识别出非酒精性脂肪性肝炎患者，通过治疗干预，包括对失代偿期肝硬化患者进行(肝)移植，可能有助于改善患者的转归。

[JAMA2015;313(22):2263-2273.doi:10.1001/jama.2015.5370]