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　　在20世纪的疼痛医学研究中，尤其是在头痛的研究中，“满载”着理论和问题的论文、书籍不断问世。然而有关偏头痛的血管和神经源性理论在争论了百年之后，目前仍无定论，但不可否认以这些理论假说为基础的治疗越来越有效。本文通过回顾过去100多年间偏头痛的临床和基础研究进展，使读者对偏头痛这一复杂的疾病有更深入的了解。

　　1 麦角胺（1918-1938年）

　　偏头痛是一种古老的疾患，早在3000年前就有人对此病进行描述，对于这种慢性、反复发作性的头痛性疾病，目前缺乏十分有效的治疗方法。20世纪早期，麦角胺的分离提纯并引入临床是药物治疗史上的重大突破。1938年格雷厄姆（Graham）和沃尔夫（Wolff）发表的论文中的著名图像（图1），显示了在应用酒石酸麦角胺后，颞动脉的搏动幅度和头痛强度之间的关系。目前普遍认为，该药物适用于偶发或持续时间较久的偏头痛患者。

　　2 头部痛觉敏感结构（1940年）

　　20世纪30年代，雷（Ray）和沃尔夫（Wolff）在局部麻醉下实施的神经外科手术中，与患者交流其头部的疼痛，发现刺激脑膜中动脉可引起同侧颞部疼痛（图2），并且，来自其他疼痛敏感结构（如小脑动脉远端、较粗的颅内静脉和部分硬膜）的疼痛定位十分清晰。这篇论文现今仍是偏头痛研究的重要文献之一，被广为引用。

　　3 Lashley对视觉先兆性偏头痛的描述（1941年）

　　1941年，拉什利（Lashley）教授描述了自己的视觉先兆现象，推动了对先兆现象的理解。当时，偏头痛常见的先兆因素除了闪烁的暗点，还有2项未被报道的特征：暗点在视野内漂浮时保持特征性的形状，而且“形状完整”。图3显示了Lashley所绘制的自己观察到的随时间和空间变化的暗点。

　　4 Leão提出皮层弥散性抑制（1944年）

　　1944年，巴西神经生理学家莱奥（Leão）发现了皮层弥散性抑制（CSD），并在论文中发表了著名的脑电图图像（EEG，图4）,并提出CSD可能与先兆偏头痛相关，因为偏头痛先兆的感觉症状和暗点发展较缓慢，电活动的衰减首先出现于受刺激部位，然后向周围扩散，直到大脑皮层越来越远处。

　　5 血清素和美西麦角的问世（1959年）

　　1959年，意大利神经病学家赛库特瑞（Sicuteri）将美西麦角作为药物引入临床，来防治偏头痛，然而，5年后报道了美西麦角的严重不良反应（腹膜后纤维变性、心脏和肺纤维化）。目前，美西麦角仍被作为偏头痛和丛集性头痛的四线预防用药，且每半年须停药2个月。

　　有趣的是，美西麦角的发现促进了舒马普坦的研发，美西麦角对5羟色胺（5-HT）受体具有部分激动作用，但同时又阻断了5-HT2受体。因此，美西麦角不仅是一个有效的预防性药物，还是5-HT受体拮抗剂和部分激动剂。

　　6皮层弥散性抑制恢复时的脑缺血（1982年）

　　1982年，劳里岑（Lauritzen）受到脑血流量变化导致先兆偏头痛的启发， 通过定量自显影技术研究了大鼠CSD时和恢复期脑血流量。其发现，CSD时皮层脑血流增加218%，但在恢复期皮层脑血流降低15%~27%，并持续至CSD后1 h，脑血流的改变多局限于大脑皮层（图5）。这是首次将脑缺血和CSD联系起来的研究，研究者猜想“先兆偏头痛可能与CSD后脑缺血相关。

　　7 神经源性炎症理论（1979-1984年）

　　1979年，一篇假说性研究显示，三叉神经释放P物质（血管舒张剂）异常，而且伴随神经去极化释放某种肽类或其他神经递质，可解释偏头痛的单侧头痛和血管扩张。随后研究表明，感觉神经纤维释放的P物质可导致血管通透性改变，这使偏头痛时脑血管存在无菌性炎症。有学者认为，三叉神经纤维与头痛病因之间的关系，可能揭示了偏头痛发病机制，这也挑战了由于血管扩张引起血管性头痛的理论。

　　8 偏头痛分类（1988年）

　　1981年，国际头痛学会建立，在丹麦学者欧莱森（Olesen）领导下于1988年制定了首个广泛使用的具有诊断标准的头痛分类。该分类将头痛分为14类，其中最主要的是4类，包括偏头痛、紧张性头痛、丛集性头痛和其他来源的头痛。另外10类为继发性头痛。对每个分类的疾病（如有先兆的偏头痛、无先兆的偏头痛）均有明确的定义。

　　9 治疗偏头痛的新药——舒马普坦的研发（1991年）

　　典型的曲坦类药物——舒马普坦是由汉弗莱（Humphrey）领导的团队研发，1991年在欧洲问世。这是第一个通过基础实验途径开发的急性偏头痛新型治疗药物。事实证明，舒玛曲坦是一个高效（至少皮下注射时）和易于接受的药物，这是偏头痛治疗的巨大突破。

　　10 偏头痛是一种离子通道疾病？（1996年）

　　偏头痛研究的重要科学突破是遗传性研究的引入，包括传统的临床遗传学方法、基础遗传学研究和药物基因组学。1996年，《细胞》（Cell）杂志报道了家族偏瘫型偏头痛（FHM）中首个错码突变的电压依赖性P/Q Ca2+基因（CACNA1A基因）（图 6）。

　　11 偏头痛中的中枢敏感化和痛觉超敏（1996年-至今）

　　近年，研究显示，偏头痛患者发生中枢敏感化的几率为63%，严重的皮肤痛觉超敏发生率为20%。早期治疗（阿莫曲普坦）是防止痛觉超敏症状的重要途径。

　　■ 感悟

　　医生们总是试图将医学史看作一系列成功事件的结果，得出由过去到现在，乃至未来发展的逻辑性曲线，最终达到完全理解自然现象的目的。然而，当审视科学的进展过程时，我们就会发现，这是一个充满了试验和错误的艰难历程，过去100多年间偏头痛的研究进展就是1个典型案例，学者们不断在充满争议和问题的研究中寻找答案。也许，今天的科学真理，明天就成了谎言。