帕金森病(Parkinson Disease，PD)是常见的运动障碍性疾病。60岁以上人群发病率达1%~3%。临床特征为静止性震颤、运动迟缓、肌强直。由于目前尚无有效药物阻断疾病进展，该病最终能导致较高的致残率，给社会和家庭带来沉重负担。早期诊断对于开展个体化治疗、减少并发症、促进患者功能恢复具有重要意义。

目前，PD早期诊断主要依靠典型的临床表现，以英国PD脑库诊断标准为准，以运动症状更受重视，因为它们更直观，但患者一旦出现运动症状，就意味着70%以上多巴胺(DA)能神经元的丢失，可能已进入疾病中晚期。因此，运动症状的诊断并非早期诊断，需要进一步探究疾病早期诊断的生物标志物，做到真正意义上的早期诊断。

临床表型标志物

我们看一个病例。李老伯是一位退休工人，60岁时出现了一个奇怪的症状。据他老伴说，李老伯每天晚上睡觉时就会出现四肢手舞足蹈的运动，有好几次从床上跌落，摔得鼻青脸肿，还会在梦中尖叫。李老伯到我院就诊，通过睡眠监测被确诊为快速眼动睡眠期行为障碍(RBD)，当时被告知这可能是PD发生的“先兆”。在之后5年的随访过程中，李老伯逐渐出现了震颤、写字动作缓慢等PD症状，目前被确诊为PD。

上述病例告诉我们，许多非运动症状对于PD早期诊断有着重要的价值，非运动症状可能是PD早期诊断的重要临床表型标志物。

研究显示，可以先于运动症状出现的PD非运动症状包括：嗅觉障碍、睡眠障碍、便秘、抑郁、焦虑等，对这些非运动症状的研究将有助于PD的早期诊断。其中，以嗅觉障碍、睡眠障碍为代表的非运动症状可早于PD运动症状多年出现，是最有价值的早期诊断临床表型标志物。通过我们修订的中国版嗅棒(sniffin sticks)测试，发现66.4%的PD患者存在嗅觉障碍，其对PD诊断的敏感性和特异性分别为86%和81%;通过我们修订的中国版PD睡眠量表(PDSS)，并利用其与多导睡眠记录仪(PSG)等进行评估，RBD对早期PD的预测率达到50%。

神经影像标志物

在临床表型标志物研究的基础上，一些影像学评估方法也能够为疾病早期诊断提供有价值的线索，最易进行的检查为头颅超声、功能磁共振(fMRI)等。

头颅超声

PD患者黑质区高回声已成为PD生物标志物之一。我们研究发现，PD患者中脑黑质异常高回声区的阳性率显著高于原发性震颤(ET)患者(48.6% 对15.4%)，具有一定的特异性，也可用于PD的鉴别诊断。

功能磁共振

研究显示，脑运动区局部一致性和基底节区运动环路功能联系程度与PD患者的运动评分和严重程度的分级呈正相关，对监测病情和指导治疗有着重要的作用。

基因和体液标志物

尽管大多数PD呈散发性，但约有20%~30%的PD有遗传倾向。常见的PD致病基因有α-synuclein、Parkin、泛素羧基末端水解酶L1(UCH-L1)、Nurr1、LRRK2和DJ-1等，上述突变基因是非常重要的生物标志物。

研究显示，PD患者外周血淋巴细胞转录因子(Nurr1和PITX3)和钾通道Kir2家族(Kir2.1~2.4)mRNA的表达较正常对照明显降低，这不仅能成为早期诊断的生物标志物，也能够用于评估病程进展和疾病严重程度。此外，我们还发现PD患者唾液中人超氧化物歧化酶1(SOD-1)和DJ-1含量较对照组增高近1倍，且DJ-1在不同病程和临床表型中含量有明显差异。这些唾液生物标志物的检测能够为早期诊断、疾病分型和病情进展监测提供一定帮助。

PD早期诊断策略

运用上述生物标志物，筛选出高危人群，采取定期随访、定期监测、及早干预无疑有着重要的意义(图)。

早期诊断是实现早治疗、早干预的基础和前提。我们可以在临床标志物的基础上，对疑似PD或PD高危人群(例如有PD家族史)的患者首先进行嗅棒测试、头颅超声、PDSS评估及PSG监测，同时进行上述体液标志物的检测，最后进行fMRI等检查，以提高早期确诊率。以往单一检测手段的早期诊断率约为80%，联合应用上述生物标志物弥补了单一检测手段的不足，提高了诊断和鉴别诊断的正确率，例如，联合体液和其他神经影像生物标志物检测，可使PD早期诊断率达到99%，单纯嗅觉或头颅超声鉴别PD与ET的特异性为80.8%，而联合检测的特异性可达100%。