AD是老年人常见的神经退行性疾病，以认知功能障碍为主要临床特征，目前在我国65岁以上老年人口中的发病率高达5%~8%。长期以来，由于早期识别困难，AD的早期防治难以实现。

　　2011年，美国国立老化研究所和AD协会（NIA-AA）重新定义了AD在三个不同疾病发展阶段的诊断标准，即无症状的临床前阶段、有症状的痴呆前期和痴呆阶段。本文将重点阐述临床前阶段的识别。

　　AD临床前阶段的定义

　　从无症状的临床前期到有症状的痴呆阶段，大概会经历10年时间。AD临床前阶段指的是发生在轻度认知障碍（MCI）之前的一种病前状态，症状前期的常染色体显性遗传突变的携带者、无症状的生物学标志物阳性的老年人（有进展为aMCI和AD型痴呆的风险）及生物学标志物阳性的个体（与自己的基线比较已有轻微的认知功能下降，且超过了正常的老龄化，但尚未达到MCI诊断标准）即处于此状态。

　　AD临床前阶段的生物学标志物

　　AD最早可检测到的病理变化是出现Aβ沉积，但认知功能下降可能仅在Aβ沉积和突触功能障碍（包括tau蛋白形成和神经元丢失）同时存在时出现。

　　目前，主要的AD生物学标志物分为两类，其一为脑Aβ沉积的生物学标志物，包括CSF-Aβ42水平降低和正电子发射计算机断层扫描（PET）阳性显像的淀粉样蛋白；其二为继发的神经元变性或损伤的生物学标志物，包括CSF-tau蛋白升高（总tau和磷酸化tau蛋白）、PET示颞顶叶皮质摄取氟化脱氧葡萄糖（18F-FDG）下降和结构MRI示基底节、颞叶外侧面、顶叶中央皮层的不成比例的萎缩。其他生物学标志物还包括遗传学标志物，如AD常染色体显性遗传突变的致病基因APP、PS1和PS2及有基因多态性危险因素的载脂蛋白E4等位基因的阳性发现。AD临床前阶段的分期标准便是结合上述生物学标志物和早期的神经心理测试结果制定的（表）。

　　AD临床前阶段的行为学识别

　　神经心理学研究发现，AD患者在痴呆出现前10多年时间里，逐渐出现情景记忆和非记忆认知域损害。AD临床前状态是一个长期缓慢的过程，但在出现MCI若干年前有一个加速过程。因此，即使没有显著的客观记忆损害证据，患者主观上觉察到轻微的认知下降，同样预示会发生认知减退，这种认知损害被称为SCI。

　　SCI在老年人中相当常见。研究显示，存在SCI的“健康”成人具有认知急剧下降的趋势。SCI人群更易出现海马萎缩、脑白质损害、皮层PET淀粉样肽延迟显像；CSF中的AD病理标志物阳性率也较同龄健康人群明显升高，但低于MCI。因此，SCI 反映了一种基于脑结构和分子改变的认知下降，可能是AD超早期阶段，在MCI前期。深入研究SCI人群的认知特性，发现比MCI更早的认识损害时间窗，对于AD超早期的干预具重要临床价值。

　　然而，迄今没有一个统一的标准确切地定义SCI。有学者在临床上将总体衰退量表（GDS）2分、临床痴呆评定量表（CDR）0分、MMSE-29分以上划分为SCI。其中起核心作用的是GDS。GDS-1为正常，完全能行使所有认知功能；GDS-2为有主观认知损害，而无临床能观察到的客观记忆障碍证据，即SCI；GDS-3代表了临床发现的MCI。

　　还有学者提出了SCI的基本模式，包括：年龄（如40~50岁后），主观记忆减退超过一定时间（如6个月）及一定频率（如每周1次），记忆或其他认知损害较基线水平下降，有一个确切的日常生活中认知域损害相关的证据，客观的记忆或其他认知域评估处于正常范围（无痴呆且不符合MCI标准）。

　　目前迫切需要国内外痴呆领域的专家对SCI标准达成共识，包括上述定义模式中具体事件发生频率或持续时间等。我们更需要大量的临床随访研究以验证所定义的SCI人群是否最终向MCI或痴呆转化。

　　小结和展望

　　识别AD的临床前阶段是为了更好地判定一个人发展为MCI或AD的风险，以便早期干预。生物学标志物的研究有助于我们确定哪些标志物对个体今后发生认知功能下降具预测意义，并有针对性地为有风险者开发防治的新药，以阻止或延缓痴呆的发生。此外，最新的AD病理和临床连续框架的提出，使得我们能够像心血管和肿瘤性疾病一样，为AD提出有效的管理模式（图），期待对AD从危险因素、病理发生到临床症状出现的不同阶段采取相应的干预手段，最终实现AD的一级预防。

 [未完待续，见《 必须充分认识AD的临床前阶段 》（下），即《生理性健忘还是主观认知损害？》]