基于蛋白相互作用的神经保护药物研究
6月25日，NIH/NINDS（美国国立卫生研究院/美国国立神经病学与卒中研究院）卒中论坛在北京国家会议中心举行的2011年天坛国际脑血管病会议（TISC2011）中召开。
朱东亚教授作报告
6月25日，NIH/NINDS（美国国立卫生研究院/美国国立神经病学与卒中研究院）卒中论坛在北京国家会议中心举行的2011年天坛国际脑血管病会议（TISC2011）中召开。
南京医科大学药学院院长朱东亚教授作了题为《基于蛋白-蛋白相互作用靶点的神经保护药物研究》的报告。
朱东亚教授指出，目前，神经保护剂是脑卒中药物研究的一个重要领域。神经保护剂可减少脑组织损伤，但其临床研究尚无成功案例，主要原因在于现有神经保护剂均作用于重要的生理性靶点，往往带来较严重的副作用。
既往研究报道，神经元型一氧化氮合酶（nNOS）的基因敲除有很好的神经保护作用。此后，多伦多大学的研究发现，nNOS实际上是N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体过度激活导致神经兴奋毒性的一个细胞内效应分子，nNOS有两种形式：以可溶性形式存在于细胞浆，或以颗粒形式存在于细胞膜的结合部位。
朱光亚教授设想，脑缺血时NMDA受体的激活导致nNOS从细胞浆移动至细胞膜，可通过蛋白-蛋白相互作用与突触后蛋白psd95结合，这可能是导致细胞毒性的一个重要机制。若有一种药物与nNOS结合，使其停留在细胞浆而不能移动至细胞膜，即可阻断兴奋毒性。
他们在动物模型上进行了一系列实验来验证这个设想：通过免疫共沉淀方法及测定细胞浆与细胞膜的nNOS含量，发现脑缺血或用谷氨酸刺激细胞可导致nNOS与psd95结合，导致膜上nNOS含量大量增加，胞浆内含量减少。根据nNOS是通过氮端的脂状结构与psd95的PDZ2形成化学键结合，他们制备了小分子药物ZL006，即一段模拟nNOS氮端N1-133的多肽，用重组慢病毒感染细胞或组织来观察，发现模拟多肽可与野生型nNOS竞争与psd95的结合，解开nNOS-psd95偶联，可减少脑缺血和谷氨酸诱导的蛋白-蛋白相互作用，从而保护缺血损伤。
朱光亚教授最后总结道，小分子药物ZL006在动物模型上有很好的神经保护作用，同时，选择性解开nNOS-PSD95偶联，无关于认知和攻击行为方面的不良反应，对NMDA受体及nNOS本身不产生直接作用，对脑血流、血压、血小板无明显药理作用。进一步有待临床前期试验验证其临床效果。
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