2010年留下许多难以磨灭的记忆，无数脑血管领域耕耘者在新一年里又背起行囊，踏上征程，期待下一个硕果累累的季节......

——首都医科大学附属北京天坛医院 王拥军

解读美国心脏学会/美国卒中学会2010年卒中领域十大研究进展有助于把握顶级研究脉络，启迪未来。

“时间就是大脑”

缺血性卒中溶栓时间窗延至4.5 h

　　传统3 h溶栓治疗时间窗缘于对6项研究（NINDS等）的荟萃分析，具有一级循证医学证据。自2008年欧洲急性卒中协作组研究（ECASSⅢ）发表后，各国指南相继把静脉溶栓治疗时间窗由3 h变成4.5 h，但其依据并非循证医学一级证据。

　　2010年，对8项静脉重组组织型纤溶酶原激活剂（rtPA）溶栓试验进行的汇总分析发表于《柳叶刀》（Lancet）杂志，为4.5 h内溶栓治疗提供了循证医学一级证据。该分析包括患者3670例，安慰剂组1820例，使用rtPA者1850例。结果显示，兰金（Rankin）评分、治疗死亡率、联合终点和颅内出血并发症，均以270分钟（即4.5 h）为截断值，提示基于临床和CT选择的缺血性卒中患者在发病4.5 h内可从rtPA治疗中获益，为使益处最大化，应尽力缩短延误启动治疗时间。该分析还首次证实，超过4.5 h，溶栓治疗的危害大于获益。

栓子外渗（extravasation）

脑血管微栓子清除新机制

　　当血管内栓子（无论来自心脏或动脉壁）向远端移动时，最终仅有两种归宿，即导致血管闭塞或破碎消失。破碎后如何消失？过去认为是栓子被冲刷掉，但栓子不可能再变成单个细胞，无法通过毛细血管，该机制不能解释更微观的问题。《自然》（Nature）杂志发表的研究表明，未溶解微栓子经血管壁被推入周围组织。给实验动物注射荧光标记微栓子后，用双光子显微镜在活体经颅成像，2~7天内可在血管外发现栓子。栓子外渗导致血流重建，血管再通。栓子被清除时，先有内皮重构，后出现栓子外渗（图）。内皮重构是主动过程，药物抑制基质金属蛋白酶-2（MMP-2）和MMP-9可显著减少栓子外渗。老年大鼠血管外渗延缓导致永久性组织缺氧、突触破坏、细胞坏死，该保护机制下降在微血管病理学、卒中恢复、老年相关认知下降应用上具有重要意义。 新机制的发现改变了很多传统认识。

CAS还是CEA？

颈动脉狭窄非药物治疗之选

　　颈动脉狭窄的非药物治疗始终存有争议，传统治疗方式为颈动脉内膜剥脱术（CEA），之后出现颈动脉支架术（CAS），基于现有循证医学证据，指南一直推荐CEA为颈动脉狭窄标准治疗，CAS未获得一级推荐。

　　之前，颈动脉支架相关试验均以外科高危人群为研究对象。2010年，《新英格兰医学杂志》（N Engl J Med）发表了头对头的CREST研究结果，首次采用非外科高危人群为研究对象，意义重大。该研究采用前瞻、多中心、随机对照、盲法判定，即为开放的盲法试验，其中CAS组1262例，CEA组1240例，主要终点为卒中、心梗、围手术期死亡加同侧卒中的联合终点，结果显示两组主要终点无显著差异、净预后相同，尽管各自风险不同，CAS组心梗发生率较低，CEA组卒中风险较低；年轻患者（＜70岁）CAS获益更大，年长患者（≥70岁）CEA获益更大。在有经验的中心，CEA和CAS操作围手术期并发症较低，预后更好。在今后的临床工作中，上述2种方法将是预防卒中的有效手段。

　　CREST研究是重要的，可以改变指南和临床行为。事实证明，该研究改变了美国新版二级预防指南，CAS在二级预防中的地位明显提高。

　　同时，欧洲另一项有关颈动脉支架的试验（ICSS试验）发表于Lancet杂志，结果显示CEA组患者预后较佳，但仍需要长期随访以确定2种治疗方法的疗效。目前，CEA仍是外科治疗的合理选择。

　　综合几项随机对照研究的荟萃分析显示，对于症状性患者，与CAS相比，CEA的短期疗效较佳，中期疗效无显著差异，在长期疗效方面，二者可能引致相同的临床预后。

　　纵观已有研究，目前尚缺乏针对症状性和无症状性外科高危患者的单独研究，SAPPHIRE研究同时涉及了上述两方面内容。针对症状性标准外科危险患者的试验包括EVA3S、SPACE1、ICSS，针对无症状标准外科危险患者的试验包括ACT1、SPACE2。CREST研究是跨越性研究，其中既有一级预防又有二级预防的内容。然而，该领域循证医学的证据仍不充分，尚有很多空白需要新的试验去填补。

百万病例树立里程碑

卒中医疗质量管理

　　全球最成功的卒中医疗质量改进项目无疑是“跟着指南走”（GWTG），其由美国心脏学会/美国卒中学会发起，2003年启动，覆盖美国每个州，参与医院超过1392家。 其为基于现状、自愿参加、观察性登记的持续绩效改进项目，面向卒中和短暂性脑缺血发作（TIA）住院患者，按照循证医学、基于网络、经HIPAA（美国医疗保险便利和责任法案）认可、提供患者管理工具。由经培训工作人员（非医生）提取患者病历摘要（人口学信息、病史、首次CT发现、在院治疗和事件、出院治疗、治疗禁忌证、会诊、在院死亡、出院目的地等），观察关键绩效指标变化。

　　GWTG历时5年，纳入百万余病例，《循环：心血管质量和转归》杂志发表了这百万病例的总结，对其5年来临床医疗关键绩效指标的变化进行了分析，绩效指标包括静脉血栓栓塞（VTE）预防、出院时抗栓治疗、心房颤动（房颤）抗凝、rtPA治疗、入院2天内抗栓治疗、出院时降胆固醇治疗及出院时他汀治疗、吞咽困难筛查、卒中教育、戒烟建议、康复评价。结果显示，5年来每项关键绩效指标都有不同程度的增长，美国卒中在院死亡率大幅下降，这是任何单一治疗所不能达到的。

　　研究另一个重要发现是，预测每种卒中类型在院死亡率的预测指标不同，提示在急性期不同类型脑血管病降低死亡率的措施不同。台湾研究也发现不同绩效指标对结局的影响不同。

　　另外，GWTG研究还有一些有趣的发现，即不同种族患者接受治疗情况存在差别，黑色人种在接受溶栓和房颤抗凝、深静脉血栓预防、出院时抗栓治疗、早期抗栓治疗、降脂治疗、接受戒烟建议等方面较白色人种比例低（分别为16%、12%、3%、9%、15%），黑色人种总体接受无缺陷治疗的比例亦较白色人种低10%，这种差别导致其卒中复发风险高。但在过去5年间，所有种族医疗质量得以改善，较以往提高了3倍。

　　基于不同指标发表了2个很有意义的死亡预测模型，一个是基于除美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）外的其他指标，另一个是基于包括NIHSS在内的主要临床指标，这两个预测模型有待其他人群的信度和效度验证。

来自22个国家的结果

　　缺血性和出血性卒中危险因素

　　卒中危险因素相关研究层出不穷，人群的卒中危险因素亦在不断演变。发表于《柳叶刀》（Lancet）杂志的INTERSTROKE研究纳入22个国家、3000例初发急性卒中患者和3000例对照者，其中81%来自东南亚、印度及非洲等中低收入国家和地区。根据世界卫生组织的研究报告，85%的卒中发生在发展中国家。二者结果一致，现实意义重大。

　　10个可控危险因素造就了90%的卒中风险。排名前十的危险因素是：高血压、当前吸烟、腹部肥胖（腰臀比）、饮食风险、身体活动少、2型 、饮酒（每月超过30标准杯或酗酒）、心脏病、脂蛋白 B 与 脂蛋白A1比值（ApoB/ApoA1）高、心理应激或抑郁。降压、戒烟、促进身体活动、健康饮食确实可以降低卒中负担。另外，体质指数较大并非直接增加卒中风险，关键是脂肪分布，即腰臀比。

运动预防卒中

轻度活动即可获益

　　运动预防卒中已被列入各国指南，尤其是一级预防指南，2010年公布的女性健康研究（WHS）中有关运动预防卒中的分析却令人耳目一新。

　　该研究纳入45岁以上美国女性39315例，入选对象在基线和随访36、72、96、125、149个月时，自我报告运动时间、方式和强度。平均随访11.9年，随访期间579例女性发生卒中（473例为缺血性卒中，102例为出血性卒中，4例类型不明）。

　　结果显示，闲暇时间体力活动<200、200~599、600~1499和≥1500千卡/周者，卒中相对风险分别为1.00（参照）、1.11[95%置信区间（CI） 0.87~1.41)、0.86（95%CI 0.67~1.10）、0.83（95%CI 0.63~1.08)（P=0.06）。在缺血性卒中中，观察到与之类似的结果。剧烈体力活动与卒中风险无关（P=0.50)，散步时间、散步速度和卒中风险呈负相关（P＝0.002，P=0.07）。

　　该研究提示，闲暇时间进行身体活动与女性卒中风险降低相关，尤其是散步与全部卒中、缺血性卒中、出血性卒中风险降低相关。

缺血性卒中康复

机器人康复时代到来

　　《新英格兰医学杂志》刊登了卒中后长期上肢功能受损的机器人辅助治疗试验，用MIT-MANUS设备帮助慢性卒中患者做各种基本的肌肉训练。

　　该随机试验显示，对于上肢残疾的卒中患者，与常规治疗和强化康复相比，机器人辅助康复不能改善12周的功能恢复，在36周时尽管不优于强化治疗，但优于常规治疗。该文章意味着康复新时代的到来，机器人有望成为居家康复的重要手段。

从理解到治疗

动脉瘤基因研究

　　动脉瘤性蛛网膜下腔出血是重要的脑血管病类型，动脉瘤的病因和发病机制相对单纯，表型单一，是研究脑血管病基因的良好模型。

　　2010年，一项动脉瘤基因重大研究的结果公布，该研究包括来自欧洲和日本的动脉瘤患者5891例以及14181名对照者，采用全基因相关研究（GWAS）。研究者新发现3个和动脉瘤相关的位点：18q11.2（临近 RBBP8） [比值比（OR）=1.22，P=1.1×10-12]、13q13.1（ STARD13-KL） (OR=1.20，P=2.5×10-9) 、10q24.32上的富基因区 (OR=1.29，P=1.2×10-9)。同时验证了既往发现的两个位点： 8q11.23-q12.1（毗邻SOX17）（OR=1.28，P=1.3×10-12)、9p21.3（ CDKN2A-CDKN2B）（OR=1.31，P=1.5×10-22)。这些致病基因在细胞周期中起重要作用，影响参与血管形成和修复祖细胞群的增殖和衰老。

　　以往找不到遗传病的药物治疗方式，人们寄希望于转基因技术，用基因疗法或转基因干细胞疗法预防和治疗遗传病。

　　另一项研究（BBEST）结果显示，可将塞利洛尔（celiprolol，一种β受体阻滞剂）作为预防血管性Ehlers-Danlos综合征（一种先天性结缔组织发育不全综合征）发生夹层或破裂的措施，可减少血管性Ehlers-Danlos综合征患者的临床事件。作者建议塞利洛尔是预防血管性Ehlers-Danlos 综合征主要并发症的措施，仍须进一步研究不同临床表现和不同突变类型中塞利洛尔的临床疗效。

抑制早期血肿扩大

　　脑出血急性期降压治疗

　　早期血肿扩大是脑出血重要特征，发生率约为1/3，是死亡和致残重要决定因素，亦是重要治疗靶点。血压升高是血肿扩大的决定因素，通过降压抑制血肿扩大是治疗脑出血的重要思想，2010年度两项相关临床试验结果公布。

　　第一项临床试验被称为ATACH试验，是一项传统I期临床试验，是剂量递增多中心前瞻性研究。该试验所选择的研究对象是脑出血发病6小时内就诊于急诊室、收缩压>170 mmHg的患者，在治疗上选择静脉点滴尼卡地平。该研究将入选患者分为3组：1组为收缩压达170~200 mmHg（18例）；2组为收缩压140~170 mmHg（20例）；3组为收缩压110~140 mmHg（22例），在60例患者中9例治疗失败。结果显示，7例患者神经功能恶化，3组的情况分别为1例（6%）、2例（10%）和4例（18%）；1组1例（5%）和2组2例（14%）出现严重不良反应；3个月死亡分别是3例（17%）、2例（10%）和5例（23%）。神经恶化、严重不良反应及3个月死亡均低于预期。该试验为脑出血降压治疗大型临床试验（ATACHⅡ试验）奠定了基础。

　　脑出血急性期降压治疗试验（INTRACT）由澳大利亚乔治中心设计，包括了部分中国病例。结果显示，早期强化降压可抑制脑出血后72小时血肿扩大，但对周围水肿无抑制作用。收缩压在130~140 mmHg之间，为脑出血血肿扩大提供了最大保护。上述结果为脑出血降压治疗能否改善患者预后的大型临床试验奠定了基础。

无症状颈动脉栓子的意义

TCD微栓子监测

　　发表于《柳叶刀》杂志的无症状颈动脉栓子研究（ACES），是首项前瞻性卒中微栓子监测研究，其对微栓子信号能否预测卒中风险，及微栓子监测对患者预后的影响进行了评价，并将既往小规模研究进行了荟萃分析。结果显示，经颅多普勒超声（TCD）提示无症状栓子既可见于有高卒中或短暂脑缺血发作（TIA）风险的无症状狭窄患者，也可见于低风险患者（图）。TCD上微栓子信号有助于选择能从颈动脉内膜剥脱术（CEA）获益的无症状狭窄患者。荟萃分析证实，对于同侧卒中微栓子预测效度OR为7.46，同侧卒中或TIA微栓子预测效度OR为6.63。

　　（感谢天坛医院神经内科杜万良医师对本文的贡献）

　　（首都医科大学附属北京天坛医院 王拥军）