近些年来，越来越多的研究指出，在阿尔茨海默病(AD)患者尚未出现症状的临床前期，已经出现小胶质细胞吞噬作用，即使功能正常的神经元突触也会被小胶质细胞吞噬，这一过程被称作突触变性[1]。

        虽然许多研究已经证明了多种分子参与这一过程，但小胶质细胞吞噬突触的诱因，以及如何抑制这一过程，仍有许多未解之谜。

        近期，来自伦敦大学学院Soyon Hong教授及其团队，在《自然·神经科学》上发表了最新成果[2]。

        他们首次证实，AD小鼠模型中的血管周围巨噬细胞(PVM)和血管周围成纤维细胞(PVF)会释放分泌型磷酸蛋白1(SPP1)，随后SPP1会诱导脑实质中的小胶质细胞吞噬神经元突触。敲除AD小鼠模型的SPP1基因后，小胶质细胞吞噬突触的活动被有效抑制。

        这个研究首次发现了SPP1在血管周围细胞和小胶质细胞之间的桥梁作用，并证实了这一分子在AD进程中促进突触变性的重要角色，为调控AD发病过程中突触变性引入全新靶点，也为抑制AD早期引起的神经系统损伤带来希望。

        通过敲入携带致病性突变NL和F的人源性淀粉样前体蛋白(APP)基因，Hong教授团队首先构建了APPNL-F小鼠模型(NLF)。

        这一模型的Aβ初始水平与野生型小鼠(WT)相同，此后Aβ在特定细胞和特定时间内的表达增加，且能有效避免APP过度表达引起的神经毒性，目前在AD的研究中应用较为广泛。

        Hong团队对比了6个月的NLF和WT小鼠的小胶质细胞吞噬突触情况。结果发现在海马CA1区小胶质细胞特异的溶酶体(CD68阳性P2Y12阳性)中，NLF内Homer1标记的突触数量约为WT的8倍，这预示着NLF小鼠的小胶质细胞胞体内突触数量非常高。

        鉴于补体激活经典途径中的启动因子C1q，与神经系统中局部小胶质细胞的吞噬活动相关，因此他们也发现在NLF中C1q颗粒的数量显著升高，且在小胶质细胞(Tmem119阳性)中含量上升。

        这两个实验结果证实，小胶质细胞吞噬突触的行为在AD模型中更加活跃。

        之前有研究指出，外周的巨噬细胞在接受到炎症因子刺激后能够分泌SPP1，之后SPP1协助巨噬细胞完成吞噬病原的过程[3]。

        那么SPP1是否在神经系统中扮演着同样的角色，与小胶质细胞——中枢神经系统的巨噬细胞——吞噬突触的过程有关?

        为了回答这个问题，Hong团队通过3D成像技术观察了两组小鼠的海马CA1区，发现NLF组SPP1颗粒的数量较对照组增加了3倍。这一结果被单分子荧光原位杂交(smFISH)和qPCR进一步被证实。

        之后，Hong团队采用3D重建技术对SPP1进行定位，发现在NLF小鼠中SPP1的分布与葡萄糖转运蛋白1(GLUT1)阳性的血管关系密切。在AD患者的尸检标本中，他们观察到了同样的结果。

        这说明，表达Spp1基因的细胞应该在血管周围。他们最终将目标锁定在血管周围巨噬细胞(PVM，Cd163阳性，CD206阳性)和血管周围成纤维细胞(PVF，Pdgfra阳性)上，电镜实验进一步证实了上述发现。

        接下来，Hong团队想知道NLF中SPP1升高与小胶质细胞吞噬突触增加之间是否存在因果关联。

        他们首先构建了Spp1基因敲除小鼠模型Spp1KO/KO(Spp1 KO)，并在小鼠脑室内注射Aβ寡聚体(oAβ)，观察是否能诱发小胶质细胞吞噬突触的过程。

        结果发现，Spp1 KO的小鼠中C1q颗粒数量和小胶质细胞溶酶体内的突触数量，与注射过oAβ的WT小鼠相比显著降低，与注射PBS的Spp1 KO小鼠内小胶质细胞吞噬突触的数量无显著差异。

        随后，Hong团队让NLF小鼠模型与Spp1 KO小鼠模型杂交，获得了Spp1被敲除的AD小鼠模型(APPNL-F·Spp1KO/KO)。

        通过比较APPNL-F·Spp1KO/KO和NLF小鼠，他们发现，在APPNL-F·Spp1KO/KO小鼠中，小胶质细胞内溶酶体相关蛋白的基因表达(Grn和Ctsb)，以及小胶质细胞内吞噬的突触数量，明显低于Spp1表达正常的AD小鼠。

        以上实验结果说明，SPP1是AD小鼠模型突触变性的重要驱动因子。

        最后，基于单细胞RNA测序数据，他们推定血管周围的SPP1在AD小鼠模型的海马区诱导小胶质细胞吞噬状态。

        总的来说，Hong团队证实了AD或者外源性oAβ可以促使血管周围的PVM和PVF分泌SPP1，且SPP1能够诱导脑实质中的小胶质细胞吞噬突触，在AD模型中造成突触变性，而敲除Spp1基因能够有效抑制小胶质细胞吞噬引起的突触变性过程，减轻神经系统损伤。

        小胶质细胞吞噬突触这一过程不仅在AD中活跃，在其他神经和精神系统疾病中也高于正常水平。因此，本研究的意义将来可能会扩展到更广泛的疾病模型研究中，为AD等神经退行性疾病带来新的干预或治疗靶点。