睡眠是健康和生命不可或缺的生理需求，在维持免疫、代谢、胃肠、心血管和中枢神经系统的稳态中起着至关重要的作用[1]。然而，在繁忙的现代社会，睡眠不足或睡眠障碍已经成为全球公共卫生流行疾病。

根据世界卫生组织的统计数据显示，全球睡眠障碍率已接近30%;中国成人睡眠障碍发生率更高达40%，超过3亿国人存在睡眠障碍，并且这一数字还在逐年攀升 [2,3]。2022年中国国民健康睡眠调查显示：从1985-2018年，中国成人睡眠时间小于6小时在逐年递增;44%的年轻人每天熬夜至零点以后;42%的老年人入睡困难，失眠率高发[4]。也有越来越多的证据表明，睡眠减少可导致认知功能障碍并增加阿尔茨海默病(AD)的风险[5, 6]。

尽管无数事实表明，睡眠问题是轻度认知障碍、临床前AD和AD发展的危险因素，但睡眠剥夺(SD，sleep deprivation)影响认知功能的潜在机制仍需进一步挖掘。

近日，东南大学附属中大医院神经内科任庆国教授团队在国际著名期刊Brain, behavior, and immunity在线发表重要研究成果，他们发现，慢性SD可导致肠道菌群失调，从而激活肠道和大脑NLRP3炎性小体，破坏肠道和血脑屏障，触发肠道和中枢神经系统(CNS)炎症反应，进而损害认知功能。

该研究首次提出NLRP3炎症小体作为微生物-肠-脑轴中的关键调节因子，在SD引起的认知障碍中发挥重要作用，可能成为预防认知损伤和AD的潜在靶点。

NLRP3是目前发现的功能最明确的炎症小体。为了探讨炎症是否在SD小鼠模型中发挥作用，研究者首先检测SD对小鼠脑内NLRP3炎症小体活性的影响。

他们发现，SD小鼠前额叶皮质和海马中IBA-1、NLRP3炎症小体和 IL-1β表达显著增加，海马区小胶质细胞明显激活。研究者进一步发现，SD小鼠前额叶皮质和海马中代表血脑屏障的标记物，包括Occludin、ZO-1和Claudin-5表达显著降低，说明慢性SD破坏了小鼠血脑屏障。

为了探索SD对肠道菌群的影响，研究者通过16S rRNA基因测序，发现慢性SD小鼠肠道菌群失调，表现为肠道菌群组成的显著改变，包括 Alpha-多态性降低和Beta-多态性改变。同时，慢性SD破坏肠道屏障，增加外周血炎症因子水平，包括LPS，IL-1β和IL-6。

慢性SD小鼠肠道菌群失调。

研究者通过移植“SD菌群”几乎可以模拟所有慢性SD引起的小鼠行为学变化和病理改变，包括认知功能下降，肠粘膜屏障和血脑屏障破坏，肠道和海马NLRP3炎症小体增加。

有趣的是，当研究者敲除小鼠NLRP3基因，可逆转慢性SD引起的认知功能下降，包括水迷宫和新物体识别测试反应的小鼠学习记忆能力的改善。同时，与野生型SD小鼠相比，NLRP3基因敲除小鼠在慢性SD后肠道和血脑屏障功能损伤减轻，肠道和中枢神经系统NLRP3炎症小体和IL-1β水平更低。

NLRP3基因敲除改善SD小鼠认知功能。

最后，研究者运用AAV病毒分别下调肠道和海马区NLRP3炎症小体的表达。他们发现，在慢性SD小鼠中，下调肠道中NLRP3炎症小体可以改善肠粘膜屏障功能，降低外周血炎性因子的水平，并改善SD小鼠认知功能。同样，下调海马区的NLRP3可以抑制神经炎症，改善慢性SD引起的突触损伤和认知障碍。

该研究表明，肠道菌群失调是慢性SD的引起认知功能障碍的始动因素。肠道微生物可通过激活肠道内NLRP3炎症小体导致肠道屏障破坏，增加外周血炎症水平，并进一步通过受损的血脑屏障激活中枢神经系统中NLRP3炎性小体，导致神经突触损伤和认知功能障碍。

该研究揭示了在慢性SD中，肠-脑交互如何影响认知功能。研究明确了肠道菌群在慢性SD中的损伤作用，并强调了NLRP3炎症小体作为微生物-肠-炎症-脑中的核心介质，在慢性SD诱导的认知功能障碍中发挥的重要作用。

总的来说，本研究证实了肠道菌群和NLRP3炎症小体是慢性SD导致认知功能障碍的关键环节，阐明了慢性SD损伤认知功能的新机制，揭示了以肠道菌群和NLRP3炎症小体为靶点的基因和药物干预作为预防认知损伤的新策略，对降低慢性SD导致认知障碍风险以及防治AD等神经退行性疾病提供新的思路。