物质使用障碍是在反复接触成瘾药物和药物戒断过程中，引起相关神经环路发生适应性改变，驱动强烈的觅药动机和复吸行为。伏隔核(NAc)是奖赏系统相关环路的关键枢纽，在药物引起的适应性改变中发挥重要作用。在可卡因戒断过程中，NAc脑区的中型多棘神经元(MSNs)的突触结构发生明显变化，树突棘密度增加，钙透性的AMPA受体(CP-AMPAR)功能增加，这一变化会增加可卡因复吸行为。

酸敏感性离子通道1A(ASIC1A)是细胞外氢离子激活的阳离子通道，被发现是突触生理过程的调节剂，突触间隙的氢离子激活ASIC1A亚基，可影响兴奋性突触后电流(EPSC)的强度。敲除ASIC1A可通过增加神经元树突棘密度、增强EPSC而易化可卡因的行为敏化。碳酸酐酶4(CA4)是关键的pH调节缓冲酶，通过糖基磷脂酰肌醇锚定在细胞膜上，调节突触部位的pH。但是CA4是否调节可卡因的戒断反应，目前并不清楚。

2022年11月16日爱荷华大学精神病学系的John A. Wemmie研究团队发现CA4可通过影响ASIC通道改变MSN的活性，调节可卡因戒断后的神经适应性。敲除CA4通过增加ASIC1A介导的EPSC，预防可卡因戒断引起的觅药行为。

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敲除MSN神经元的CA4增加ASIC通道介导的EPSC

对NAc的组织、细胞膜和突触体蛋白裂解液进行Western blot检测，发现CA4在以上三类样本中均有表达，说明CA4表达在神经元的突触结构。随后使用组织膜片钳技术对NAc脑区MSN的兴奋性突触后电流(EPSC)进行记录，当阻断谷氨酸受体和GABA受体后的EPSC为ASIC通道介导的EPSC，发现敲除MSN神经元上的CA4，会导致ASIC通道介导的EPSC显着增加。

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敲除MSN神经元CA4降低可卡因戒断引起突触可塑性改变

AMPAR/NMDAR的比值是可卡因诱导神经元可塑性的标志指标之一，可驱动小鼠的复吸行为。可卡因成瘾小鼠在戒断过程中，MSN的AMPAR/NMDAR的比值显著增加。敲除MSN神经元上的CA4后，可卡因戒断过程中不会引起AMPAR/NMDAR的比值的增加，说明敲除CA4可降低可卡因戒断引起的复吸行为。

对其他神经元可塑性的电生理指标进行记录，发现可卡因戒断过程中，MSN钙渗透性的AMPA受体介导的EPSC明显增强，神经元微小兴奋性突触后电流的频率和幅度均显着增加，并且神经元树突棘密度明显上调。敲除CA4可阻断可卡因戒断引起的上述变化。

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敲除MSN神经元的CA4降低可卡因戒断引起的药物复吸

构建小鼠自身给药成瘾模型，发现在小鼠成瘾过程中对照小鼠和CA4敲除小鼠均表现出相同的压杆行为，说明在可卡因成瘾过程中，两类小鼠对可卡因均有强烈的渴求。但是在可卡因戒断之后，对照小鼠对可卡因仍有强烈的渴求，而CA4敲除小鼠对获得可卡因的动机明显减弱。

总结

本文发现敲除CA4会破坏突触间隙pH的稳态，增加细胞间隙的氢离子，激活ASIC1A通道介导的兴奋性突触电流，降低MSN神经元AMPAR/NMDAR的比值，抑制突触可塑性功能的增强，进而改善可卡因戒断引起的药物复吸，提示抑制CA4或可成为治疗可卡因复吸的关键。