Lecanemab是一种人源化的抗Aβ原纤维单克隆lgG1抗体，通过小胶质细胞从脑实质靶向清除有毒的Aβ，用于治疗阿尔茨海默病(AD)轻度痴呆和AD源性轻度认知功能障碍(MCI)(统称为早期AD)。

        今日，卫材(Eisai)和渤健(Biogen)联合宣布，lecanemab的大型全球性验证性Ⅲ期Clarity AD临床研究获得重要阳性结果[1]。

        主要终点和关键性次要终点

        都具有统计学意义

        Ⅲ期临床Clarity AD研究是一项全球随机、双盲、平行组、安慰剂对照研究，在1795例早期AD患者中评估新药的临床疗效，主要终点是在治疗18个月时认知和功能量表(CDR-SB)的临床痴呆评分。治疗组每两周给予一次10 mg/kg的lecanemab，受试者以1:1的比例分配接受安慰剂或lecanemab。安慰剂组和lecanemab组的基线特征相似且平衡良好。

        研究显示，Lecanemab治疗达到了主要终点，第18个月时lecanemab组的CDR-SB评分与安慰剂组相比降低了27%(p=0.00005)。其实从6个月开始，与安慰剂组相比，lecanemab组的CDR-SB评分相对基线已经具有显著统计学变化(所有p值均小于0.01)。

        值得关注的是，与安慰剂组相比，所有关键次要终点的结果均具有高度统计学意义(p<0.01)。关键次要终点是与安慰剂组相比，治疗18个月时，通过正电子发射断层扫描(PET)淀粉样蛋白水平变化、AD评估量表-认知分量表14(ADAS-cog14)、AD综合评分(ADCOMS)和AD协作研究-轻度认知功能障碍者日常生活能力量表(ADCS-ADL-MCI)评分。

        安全性方面，淀粉样蛋白相关影像学异常-脑肿胀(ARIA-E)是淀粉样蛋白靶向治疗相关的不良事件。研究显示，lecanemab ARIA-E的发生率为12.5%，安慰剂组为1.7%。症状性ARIA-E的发生率在lecanemab组为2.8%，在安慰剂组为0.0%。

        lecanemab组的ARIA-H(ARIA-脑微出血)率为17.0%，安慰剂组为8.7%。症状性ARIA-H的发生率在lecanemab组为0.7%，在安慰剂组为0.2%。另外，lecanemab(8.8%)和安慰剂(7.6%)之间的孤立ARIA-H(即，ARIA-H患者未发生ARIA-E)无差别。

        总体而言，lecanemab组ARIA(ARIA-E和/或ARIA-H)的总发生率为21.3%，安慰剂组为9.3%，lecanemab的ARIA发生率在预期范围内。

        此外，lecanemab详细的研究结果将于今年11月发表在经同行评审的医学期刊。

        据悉，美国FDA已接受了该药物生物制品许可申请(BLA)，并授予优先审评资格，预计在2023年1月6日前做出决定。若结果积极，公司还将在3月之前向FDA提交传统批准申请，并将在日本和欧洲申请批准。

        既往研究回顾

        Lecanemab Ⅱ期临床研究结果显示，在12个月时，10mg/kg每两周一次治疗，患者AD综合评分(ADCOMS)显示有64%的患者达到临床显著有效(比安慰剂至少好25%)。且Core研究结束后，Lecanemab治疗后的淀粉样蛋白减少在平均约两年的停药期间保持不变。

        Lecanemab Ⅱ期延展期临床试验结果显示，18个月核心期(18月)和开放延长期(最长60月)血浆Aβ42/40比值可追踪Lecanemab对脑Aβ清除率的影响，或与临床结局相关(图2)，研究结果支持使用血浆Aβ42/40比值来监测个体受试者/患者的药物作用。

        另外可以看出在gap期(停药平均24月)，治疗组和安慰剂组的差异仍持续存在。结果还提示，持续给药有利于维持Lecanemab治疗的效果[2]。

        ★ 专家点评

        目前，全球的阿尔茨海默病(AD)患者总数超过5000万，如果没有有效的治疗，这一数字到2050年可能会上升到1.39亿。目前临床上使用的AD药物主要是针对AD痴呆全程的胆碱酯酶抑制剂和痴呆中重度阶段的NMDA受体拮抗剂，虽然这些药物可以部分改善症状，但是不能延缓病程。因此，延缓AD病程的疾病调修药物是近些年来AD药物研发的重点。

        AD核心的病理改变是β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积导致形成老年斑和tau蛋白过度磷酸化导致神经纤维缠结，而Aβ先发生，在整个病理进程的更上游。

        关于AD发病的假说虽然有很多种，目前Aβ级联瀑布假说仍在占主导地位。因此，AD疾病调修药物的研发主要基于该发病假说，试图通过清除AD早期脑内异常沉积的Aβ来延缓AD的病程。

        卫材和渤健联合研发的Lecanemab是一种人源化的抗Aβ原纤维单克隆抗体，可以选择性中和并清除导致AD神经病变的可溶且有毒性的β-淀粉样蛋白(Aβ)聚集体，进而可能对AD病理过程产生积极影响并减缓疾病发展进程。

        今天，lecanemab的Ⅲ期Clarity AD临床研究结果公布，主要终点和所有关键次要终点均达到了结果，且具有显著统计意义，这是AD治疗领域又一个有划时代意义的新成果。

        在这里需要强调，这项研究是针对包括轻度AD痴呆和AD源性轻度认知功能障碍(MCI)的早期AD，并不是对所有阶段的AD痴呆患者都合适。同时，这项研究的成功，也为将来基于生物标志物的AD早期精准的诊断提出了更迫切的需求。

        其他针对AD早期Aβ清除的同类药物还有罗氏的Gantenerumab和礼来的Donanemab，它们前期的临床试验也均显示了非常好的结果，目前也均已获得了美国FDA突破性疗法的认定，正在开展全球多中心的Ⅲ期临床试验，结果也非常值得大家期待。