2013年Lancet发表的一篇综述对衰弱进行了明确的限定，指出衰弱是老年人生理储备下降导致机体易损性增加、抗应激能力减退的非特异性状态。衰弱患者经历较小的刺激即可导致一系列临床事件发生。

目前，大多数对衰弱的定义都优先考虑身体维度，但其他因素在衰弱的发生发展中也起着重要作用。因此许多学者根据衰弱的主要影响领域，衍生出了一系列衰弱的亚型，包括身体衰弱、认知衰弱、社交衰弱、心理衰弱以及 衰弱，其中认知衰弱是近10余年来讨论的热点。

认知衰弱的定义

2013年，国际营养与衰老协会(IANA)和国际老年与老年病协会(IAGG)成立共识小组，首次明确地将认知衰弱定义为衰弱的临床亚型。其主要有两个诊断依据：1.同时存在身体衰弱以及认知功能损害;2.除外其他原因引起的痴呆。这是第一次将人的身体层面与认知层面结合在一起分析，为今后讨论体力与认知功能间交互作用提供了重要思路。

2022年Sugimoto等人提出了两种认知衰弱的亚临床状态，包括可逆性认知衰弱和潜在可逆性认知衰弱。其中可逆性认知衰弱表现为身体衰弱伴随主观认知功能下降，而潜在的可逆认知衰弱则是临床前身体衰弱伴随轻度认知功能减退。近年来的研究发现，认知衰弱在人群中的发病率为1.0%~12.1%。如除外痴呆患者，认知衰弱的发病率降低至1.8%以下。但在日常的临床诊疗工作中，认知衰弱的发病率则相对较高，为10.7%~39.7%。

认知衰弱的机制

近年来一项研究指出，认知衰弱在各个年龄段的人口中维持着相对一致的发病率，与衰老的直接关系并不明显，因此可能有多重机制参与其中。Lana Sargent等人对认知衰弱可能的生物标志物进行了分析，发现遗传改变、营养和脂肪代谢异常、炎症相关蛋白水平的升高、肾脏功能障碍、免疫及内分泌代谢紊乱、新陈代谢异常等一系列指标与认知衰弱存在密切联系，但这些功能障碍如何导致认知衰弱的发生尚不清楚。

有学者指出，miRNAs可能在这些重要生理过程中起到关键调节作用，miRNA结构及功能失调在一定程度上促进了衰弱和认知障碍的进展。虽然证据有限，但有几个小样本量的研究证实认知衰弱患者在miR-92a-3p和miR-532-5p有明显缺陷。

国内的一项研究针对CSVD患者认知衰弱的生物学标志物进行了分析。结果显示，血清C-反应蛋白、肿瘤坏死因子-α、基质金属蛋白酶-3和丙二醛水平与CSVD患者认知衰弱的风险显著增加相关。

CSVD与衰弱及认知衰弱

近年来随着对CSVD认识的逐渐加深，越来越多的学者发现衰弱，尤其是认知衰弱与CSVD存在密切关联，为更好地理解疾病，不少研究开始探寻两者的相互关联。

2017年，TASCOG研究针对CSVD影像学标志物与衰弱间的相关性进行了系统分析。这是第一项探讨衰弱与CSVD间的相关性的大型的研究。结果显示LI、CMB以及WMH是衰弱发生的独立影响因素，在调整混杂因素后WMH与较高的衰弱指数呈显著正相关。在纵向的随访过程中，WMH、CMB以及LI均随着时间推移显著恶化，但仅WMH在衰弱组与非衰弱组进展程度上存在显著差异。为了进一步验证不同严重程度WMH与衰弱的相关性，研究将WMH按体积进行了分组，结果发现与第1分位数相比，只有3~5分位数的WMH与衰弱的严重程度显著相关。而随着时间推移，对基线水平较低的患者而言，WMH体积较大的老年人，衰弱得分增加得更多。

2019年发表的一项CSVD患者衰弱的研究，对WMH进行了更为详细的对比分析。研究结果表明，无论是衰弱还是衰弱前期，WMH体积显著升高，主要以脑室周围融合性病变为主，深部白质病变无明显差异。该研究还首次针对WMH形态特征与衰弱间的关系进行了分析，提示衰弱前期患者往往表现为更高的凹度指数以及分形维数。这意味着白质病变复杂性的显著增加可能有助于提早干预时机，延缓由衰弱前期进展为衰弱的进程。研究还对衰弱5个主要成分与WMH相关性进行了探讨，发现速度减慢与疲惫与WMH总体积及WMH形状显著相关。

2019年日本学者发布了第一项针对认知衰弱与WMH相关性的研究，其研究结果提示认知衰弱患者在WMH体积上显著高于非认知衰弱患者。这提示我们，WMH可能是认知衰弱的关键病理机制之一。今年日本学者发表了另一项关于认知衰弱与CSVD神经影像标志物的横断面研究，其结果显示认知衰弱患者WMH、LI以及CMB的严重程度均显著高于对照组，且存在明显的运动、认知及精神情感障碍。

我们团队近年来也对CSVD患者与认知衰弱的相关性进行了分析，发现老年CSVD患者中认知衰弱的发生率为23.08%，随着CSVD负荷加重，患者肌力减退、疲乏、步速降低程度逐渐增加。研究还指出我国老年CSVD患者有着独特的表型，较少存在身体残疾或营养不足，但长期缺乏锻炼导致虚弱、疲惫和行走迟缓发生频率显著增加。我们还在研究中创新性地引入了双重任务行走，结果发现双重任务速度在组间存在显著差异，这意味着认知衰弱患者在额外添加认知任务后对步态的控制显著变差。因此双重任务速度可能作为早期评估认知衰弱的重要工具，有助于我们及早干预延缓认知衰弱患者向痴呆及残疾的方向进展。

认知衰弱的干预

尽管有关认知衰弱的研究日趋增多，但大多数主要针对认知衰弱的发生发展机制以及与其他神经精神疾病的相互关联，规范化治疗的研究相对较少。但越来越多的学者达成共识，及时有效的干预有助于减少认知衰弱发生率和预防疾病进展。

2018年ZuyunLiu等人研究了长期体力活动对认知衰弱的影响。结果发现，对于认知衰弱患者而言，长期中等水平的体育锻炼可以显著改善认知衰弱的症状，降低其发病率。另外一项随机对照试验，采用快速抗阻运动训练方法对认知衰弱患者进行干预。发现快速抗阻运动训练方法在改善认知衰弱老年人的认知功能和体能方面是有效的。上述研究表明，在社区和初级保健中心中识别认知衰弱的老年人是可行的，以便进行简单有效的干预措施，以降低他们认知衰弱水平。

近年来随着新型治疗技术的蓬勃发展，不少学者尝试通过这些技术改善严重认知衰弱患者的预后。造血干细胞移植是治疗的手段之一，骨髓间充质干细胞通过免疫调节、抗炎和抗菌、抗氧化、再生与旁分泌、改善线粒体功能和内分泌功能等机制改善认知衰弱患者的预后。少数研究针对因其他疾病需要干细胞移植的认知衰弱患者进行了分析，发现认知衰弱的程度得到了显著改善。

而Catia等人则分析了臭氧治疗认知衰弱的相关机制，指出臭氧在抗氧化、免疫调节、促进氧合、扩张血管等方面有着重要作用。而炎症、氧化应激过程、内分泌改变、线粒体功能障碍等多个系统同时参与了认知衰弱的发生发展。臭氧可以针对认知衰弱发生的大部分机制予以干预，从而显著改善认知衰弱患者预后，提高老年人生活质量。

另外黄酮类化合物能抑制多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)和环二磷酸腺苷核糖合成酶，升高细胞内烟酰胺腺嘌呤二核苷酸+水平，激活依赖NAD+的去乙酰化酶介导的信号通路。它可以从机体代谢、细胞改变、炎症因子等多个方面干预认知衰弱的进展，因此具有多个治疗靶点的黄酮类化合物可能成为预防和治疗认知衰弱的潜在候选药物。

展望

随着我国人口老龄化日趋严重，CSVD的发病率逐渐提高，所带来的社会问题日趋增多，如何早期诊断、早期干预，降低致残率，减少社会经济负担是当今面临的重大健康问题。近年来多项研究均表明CSVD与认知衰弱的存在显著相关性，且对CSVD患者早期诊断具有一定的临床价值。但目前，针对认知衰弱的病理生理机制以及治疗都存在诸多亟待解决的问题。相信未来相关领域研究的突破，将有助于加深对CSVD患者认知衰弱的理解。