肥胖及其相关的代谢紊乱普遍存在且难以治疗。脑源性神经营养因子(BDNF)对于维持中枢神经系统内的能量和葡萄糖平衡至关重要。由于对其代谢作用的研究仅限于对神经元细胞的影响，因此对其在大脑内其他细胞类型中的作用仍然知之甚少。

2022年5月2日，美国波士顿塔夫茨大学Maribel Rios教授及其研究团队在Nature Metabolism 发表论文指出，腹内侧下丘脑(VMH)内的星形胶质细胞BDNF信号调节神经元活动以响应能量状态的变化。并确定VMH星形胶质细胞中的BDNF/TrkB.T1信号传导是参与能量和葡萄糖稳态的重要机制。

在进食和禁食小鼠的VMH中检测了兴奋性突触前(VGLUT2)和突触后(PSD95)标记的共定位。结果表明，整体敲除BDNF和经过禁食后的WT小鼠都表现出兴奋性突触密度显著减少，尤其是中央和背内侧VMH，而腹外侧VMH没有变化[Fig.1a，c]。

此外，禁食后的WT鼠和敲除BDNF小鼠VMH神经元活性降低[Fig.1g-k]，脑室中给与BDNF能够逆转禁食引起的神经元活性降低[Fig.1o]。

Figure 1 能量状态和BDNF信号动态调节VMH神经元活性

禁食后的WT小鼠和敲除BDNF的小鼠会表现出星胶兴奋性氨基酸转运蛋白GLT-1的增加[Fig.2a，b]，同时谷氨酸清除增强[Fig.2e]。谷氨酸清除增强也会对VMH神经元活性产生影响，低能量状态和BDNF信号阻断均能显著抑制神经元放电[Fig.2h]。最后，禁食小鼠脑室给与BDNF能逆转谷氨酸清除[Fig.2j]。

总之，抑制VMH突触的星胶谷氨酸清除是由正性能量平衡所驱动的，同时BDNF信号增加会增强厌食性神经元的活性。

Figure 2 能量状态和BDNF调节VMH突触中星胶谷氨酸摄取

特异性分离出VMH组织中星形胶质细胞并mRNA检测TrkB的两种不同截短形式TrkB.T1和TrkB.FL，结果发现星胶中特异性表达TrkB.T1而几乎没有TrkB.FL[Fig.3c]。利用基因鼠特异性敲低VMH星胶中TrkB.T1后显著增加雌雄小鼠体重[Fig.3h，i]。

TrkB.T1 KD小鼠体重为何会显著增加呢?作者发现TrkB.T1 KD小鼠摄食量增加、黑暗周期活动显著减少以及核心体温降低[Fig.3j-l]。此外，VMH在调节外周代谢组织的交感神经输出方面起主要作用。结果发现脂肪组织中交感神经输出受损可能导致TrkB.T1 KD动物的产热减少[Fig.3m]。

总之，VMH中的星胶细胞TrkB.T1对于调节食物摄入、能量消耗和外周交感神经输出，介导能量和脂质平衡[Fig.3n，o]控制至关重要。

Figure 3 VMH星胶中TrkB.T1信号对于调节能量平衡的重要性

由于VMH是介导血糖控制的葡萄糖感应脑区，于是作者进一步研究星胶细胞TrkB.T1是否也是必需的。在葡萄糖耐受实验中，TrkB.T1 KD小鼠表现出对葡萄糖激发的反应受损[Fig.4a，b]。同时，c-fos检测发现葡萄糖激发期间神经元活动减少[Fig.4c]。

此外，TrkB.T1 KD小鼠血清中瘦素显著增加[Fig，4h]，并表明VMH星胶细胞中BDNF/TrkB.T1信号是瘦素介导能量平衡控制的必要条件[Fig.4i-l]。

Figure 4 小鼠VMH星形胶质细胞中TrkB.T1的敲低导致血糖控制受损和瘦素抵抗

为了确定星胶细胞TrkB.T1 对代谢功能影响的细胞机制，电生理记录TrkB.T1 KD 和对照小鼠的神经元活动。禁食小鼠和TrkB KD小鼠sEPSC频率显著降低[Fig.5a，b]。与喂食物对照相比，KD小鼠放电率更低[Fig.5e，g]。另外，GABA能传递不会影响TrkB.T1 KD小鼠中VMH神经元活性[Fig.5l-n]。

Figure 5 VMH星形胶质细胞中TrkB.T1的敲低会降低神经元活动

在禁食的WT和喂食的BDNF敲除小鼠中，VMH突触处的GLT-1表达和谷氨酸摄取增加，导致神经元活动降低(Figure 2)。进一步表明，VMH星形胶质细胞中的 BDNF/TrkB.T1 信号传导是导致进食状态下突触谷氨酸摄取减少的主要机制[Fig.6]。

Figure 6 VMH星形胶质细胞中TrkB.T1 的特异性敲低导致兴奋性突触对谷氨酸的摄取增加

同时，VMH兴奋性突触的星形胶质细胞覆盖受TrkB.T1信号传导的调节。

Figure 7 VMH星形胶质细胞中TrkB.T1的敲低增加了星形胶质细胞对VMH突触的入侵

总 结

本研究将VMH星形胶质细胞确定为BDNF促进能量和葡萄糖稳态的重要细胞底物。BDNF充当这些细胞的能量中继信号，使它们能够通过突触谷氨酸的改变为VMH神经元提供环境指导，从而使相关神经元群体的活动反映并满足动物的代谢需求[Fig.8]。