紧张型头痛(tension-type headache，TTH)是最常见和最容易被忽视的原发性头痛。研究表明，不寻求医疗救助的头痛患者更有可能患TTH。2016年全球疾病负担研究确定TTH为世界第三大流行病。据估计，2016年约18.90亿人患紧张型头痛。由于TTH的高患病率，其已成为一个有巨大社会经济负担的健康问题。随着人们对其重视增加，相关研究也越来越多，人们逐渐认识到TTH所造成的负担不仅在于其疼痛本身，更在于其合并的情感、睡眠及认知障碍等给患者带来的负担。

近年来，研究中出现较多针对更好地缓解头痛患者症状、减轻患者负担的调查研究，揭示了头痛患者的诊疗要点，对临床有一定的指导意义。FUENSALIDANOVO等发现TTH患者的临床和心理负担相关变量中存在性别差异，指出TTH男性患者的管理应侧重于针对睡眠质量的干预，而对女性患者的管理应侧重结合心理方法和针对疼痛机制的干预措施，在头痛对患者造成的负担中存在的性别差异可能受到不同性别间易合并的疾病差异影响。此外，在对TTH患者的纵向观察性研究中发现，对症药物的有效性不仅可以改善头痛参数(病史、频率或持续时间)，还可以降低情绪负担，头痛发作开始时(前5min内)服用早期对症药物可能会限制广泛的压力疼痛敏感性，可见头痛的个体化治疗和预防性治疗非常重要。

基于此，为帮助更多临床医生认识TTH常见并发症及给予更多患者正确的诊治方案，本文对紧张型头痛常见并发症及相关机制研究进展作一综述。

01 情感障碍

1.1 研究现状

精神疾病是TTH最常见的并发症，以抑郁、焦虑为主。据西方国家统计，TTH的精神疾病并发症报告率为45%-56%。国内研究统计，就诊于头痛门诊的TTH患者焦虑的发生率为47.7%。研究表明，抑郁障碍患者存在睡眠进程和结构紊乱，认知能力也受到一定程度的损伤。患者如长期处于抑郁状态，甚至还会造成肠道黏膜屏障功能的严重破坏，进一步恶化身心健康。头痛患者合并精神疾病可使头痛患者临床表现复杂化，生活质量显著降低，负担增加，表现为就业状况不稳定，收入减少以及职业成功率低，造成患者对治疗的初始反应变差，进而影响长期预后。

已有多项针对TTH合并情感障碍的调查研究，但现有的证据是相互矛盾的。基于韩国19-69岁人群中TTH的焦虑和抑郁患病率的研究表明，相对于不频繁发作的TTH，频发TTH患者合并焦虑更为普遍，而在TTH和抑郁中未发现此现象。来自10个欧盟国家的成年人口(18-65岁)的Eurolight研究得出，相较于抑郁，焦虑与TTH共病患病率更高。然而，PALACIOS-CEÑA等在193例慢性紧张型头痛(chronic tension-type headache，CTTH)患者中发现睡眠质量和抑郁而不是焦虑，介导了头痛频率与CTTH患者情绪负担和疼痛之间的关系。分析上述研究结果差异的原因，可能受到地域环境及样本选择的多重影响，为了对这些结果进行更广泛的解释，仍需要在基于更广泛人群的研究中进一步探讨。

1.2 机制研究

1.2.1 心理因素、压力是导致头痛合并情感障碍的共同危险因素：与头痛有关的心理因素的作用，尤其是紧张型头痛，一直是研究的重点。AASETH等在探讨CTTH与心理因素(人格特质和心理困扰)之间的关系时发现，CTTH患者具有较高水平的神经质和心理困扰。神经质是精神疾病并发症潜在脆弱性的指标，其可以反映出负面情绪的倾向，可以调节疼痛的皮质处理方式，且高度的神经质可能与更高程度的头痛表现有关。

压力被广泛证明是TTH的促成因素之一。生理上，压力和疼痛有共同和密切相关的神经、内分泌、自主神经和行为机制和特征，这些特征被认为是一个综合的适应行为系统的一部分。压力加剧TTH患者的疼痛敏感性，并可影响整个中枢神经系统的疼痛处理，其中可能涉及TTH患者对疼痛的心理反应增加，如应对不良、慢性、日常压力及与疼痛相关的负面情绪状态(如焦虑)，均与疼痛的促进作用有关。此外，JANKE等观察到合并抑郁的TTH患者在1h压力任务后更有可能出现头痛，认为抑郁增加了应激性头痛的发作，与疼痛敏感性增高有关。

1.2.2 5-羟色胺能系统参与调节情绪功能：在中枢神经系统中，中脑中缝核中5-羟色胺能神经元的轴突几乎可以到达大脑的每个结构，通过动作电位由轴突释放5-HT，并作用于突触前和突触后受体，结合不同的信号转导机制，调节不同神经元类型的活性或改变其他神经递质，如谷氨酸、γ-氨基丁酸(GABA)、乙酰胆碱和多巴胺等的释放参与疼痛、情绪、认知、睡眠、冲动控制和运动功能。大脑控制情绪的区域包括海马、杏仁核、前额叶皮质和下丘脑等边缘结构，这些区域均受到5-HT的调节，其对情绪过程的整体影响可能是由于刺激在不同脑区的兴奋和抑制性5-HT受体之间的微调平衡。最新研究表明，星形胶质细胞在情绪行为调节和相关的5-羟色胺能神经传递中发挥作用，星形胶质细胞通过释放神经递质和神经营养因子对环境条件和抗抑郁药物作出反应，而神经营养因子反过来可影响离散脑区的5-羟色胺能系统。

中枢5-HT浓度的增加或减少与改善或恶化抑郁症相关。大多数药物用于治疗情绪障碍，包括选择性血清素再摄取抑制剂(SSRIs)、三环类抗抑郁药和单胺氧化酶抑制剂等，可增加突触5-HT水平，SSRIs也是治疗广泛性焦虑症、恐慌症和强迫症等焦虑症的一线药物。研究表明TTH患者存在血清素能功能障碍，VASHADZE等认为TTH患者血清5-羟色胺水平下降，其可作为疼痛强度、抑郁程度和抑郁治疗效果指标，阿米替林和米氮平在降低CTTH的频率和强度方面有效。此外，依赖于5-羟色胺的疼痛控制系统的可塑性可能会促进致敏过程，并导致TTH的发展，基于5-羟色胺能系统共同参与疼痛及情绪调节的生理过程，生理作用存在重叠，考虑其在紧张型头痛合并情感障碍的发展过程中发挥一定作用。

1.2.3 炎症反应参与紧张型头痛合并抑郁发生：抑郁是一种已经被证实的炎症性疾病。近年来，研究表明炎性介质也可能参与了TTH的产生和维持。KOÇER等发现发作性和慢性TTH患者血清白细胞介素6(IL-6)水平均明显高于对照组。DELIAVEDOVA等显示，CTTH患者中IL-1β水平升高。此外，脂联素(ADP)具有抗炎特性，在肥胖、胰岛素抵抗和代谢综合征等促炎性疾病患者中其血清水平降低。DOMINGUES等发现TTH患者的脂联素水平降低，间接支持了炎症反应参与TTH的病理生理学机制。

02 睡眠障碍

越来越多的证据表明TTH与睡眠障碍相关，包括失眠、白天过度睡眠、阻塞性睡眠呼吸暂停等。TTH患者比普通人群更普遍存在睡眠障碍，尤其是频发性和慢性TTH患者。与无睡眠障碍者相比，有睡眠障碍者促进TTH的发生以及加重TTH的临床表现。

2.1 研究现状

2.1.1 失眠：失眠被认为是导致TTH患者头痛频率增加的主要危险因素。在一项基于韩国的总体人群研究中，TTH患者的失眠发生率显著高于健康对照组，且失眠与头痛症状和精神疾病并发症的恶化有关。第三次Nord-Trøndelag健康调查指出，TTH患者11a后发生失眠的危险性较正常人高40%，失眠患者在11a的随访中表现出较高的TTH出现，可见失眠与TTH可互相增加各自的发病风险，二者之间存在双向联系。

2.1.2 白天过度睡眠(excessive daytime sleepiness，EDS)：头痛对睡眠的影响不仅在于早醒后再次入睡困难，失眠后白天过度嗜睡也是普遍的睡眠障碍。研究显示头痛发作频率高有更高的嗜睡趋势。基于韩国头痛睡眠研究的横断面研究发现，TTH患者的EDS总体患病率与无头痛对照组相似，但CTTH患者的EDS患病率高于发作性TTH和无头痛对照组，EDS与头痛频率和强度增加相关，合并EDS的TTH参与者头痛频率更高，头痛强度更大，头痛的影响增加及抑郁症患病率更高。

2.1.3 阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea，OSA)：一项回顾性分析报告，在82例偏头痛或TTH或两者兼有的慢性头痛患者中，52例(63%)同时患有OSA，在接受标准药物治疗或持续气道正压通气治疗后，头痛改善率高达49%，但改善缺氧并不能完全解释头痛原因。一项中国台湾地区纵向研究显示，与非OSA组相比，OSA患者发生TTH的可能性更高。但OSA与TTH之间的关系存在争议，合并OSA的头痛患者，尚不能排除头痛由低氧血症或高碳酸血症造成，或是睡眠呼吸暂停的另一种非呼吸性后果(即睡眠障碍、自主觉醒、颈/颅肌张力、颅内脑脊液压力变化)，且当睡眠呼吸暂停性头痛代表先前存在的头痛(如紧张型头痛、偏头痛、丛集性头痛)加重时，应进行原发性和继发性头痛区别。

2.2 机制研究

2.2.1 头痛和睡眠障碍具有共同的解剖学基础：头痛和睡眠障碍的病理生理学机制涉及一系列神经网络，包括皮质、背侧丘脑、下丘脑、脑干等结构，可能是它们共病的基础，在两者的调节中起关键作用。伤害性感受-防伤害性感受的处理，睡眠-觉醒状态，共同依赖于上述结构信息传递的相互影响和协调作用。

2.2.2 睡眠障碍导致痛觉阈值降低，中枢敏化：一项评估健康对照组和TTH患者的睡眠质量与疼痛阈值之间关系的研究发现，二者之间虽总的睡眠时间无差异，但TTH患者的觉醒时间更长，较多出现失眠、白天困倦，且疼痛阈值往往更低。LENTZ等同样发现，即使不减少总睡眠，慢波睡眠中断也与疼痛阈值降低有关。痛觉阈值减低意味着可能涉及更广泛的疼痛功能障碍，即中枢敏化。中枢敏化目前被认为是CTTH病理生理的关键过程，研究指出中枢敏化涉及脊髓背角和三叉神经尾核及丘脑神经元三级或更高结构(如皮层结构)的敏化，机制与螺旋上升，即来自外周的重复有害刺激导致中枢疼痛神经元的累积活动，在刺激之间不会恢复到基线水平以及疼痛调节和抑制机制的不足、对疼痛的心理反应增加有关。

2.2.3 5-羟色胺能系统参与调节睡眠过程：与以往5-HT负责慢波睡眠的启动和维持观点不同，基于电生理、神经化学、遗传和神经药理学方法，目前认为5-HT的主要功能是促进觉醒和抑制快速眼动睡眠。中缝核5-羟色胺能神经元接受下丘脑腹外侧视前区和其他亚区域中的睡眠活跃的GABA能和黑色素聚集神经元的神经支配，使其在睡眠期间受到抑制，接受来自脑干和下丘脑中的单胺、食欲素和胆碱能神经元的兴奋性输入，加强其在觉醒期间激活。此外，研究表明，睡眠过程中血清素传递到上呼吸道扩张器运动神经元的量减少，一定程度上导致与睡眠相关的扩张肌活动减少和上呼吸道阻塞。

03 认知障碍

3.1 研究现状

作为TTH最严重的亚型，CTTH患者除了头痛，还经常抱怨记忆力差、注意力不集中等问题。QU等发现CTTH患者存在认知功能受损，特别是在视觉空间/执行功能和记忆领域。关于头痛和痴呆症的临床表现之间的关系已被认为不仅仅是一个简单的巧合，原发性头痛患者的痴呆风险增加105%，其中基于人群的调查研究发现，女性、≥65岁或有并发症(如 、高血压、脑卒中、抑郁症等)的TTH患者继发痴呆的风险更高，在调整上述因素后，TTH患者的痴呆症风险仍高于对照组，是非TTH组的1.15倍，TTH被认为是痴呆症的独立风险因素。此外，在TTH和不同痴呆类型关系研究时发现，TTH患者患非血管性痴呆(包括阿尔茨海默病)的风险增加1.879倍，提出头痛主要与非血管性痴呆风险增加有关，与血管性痴呆风险无关。

3.2 机制研究

3.2.1 头痛和记忆网络具有共同的解剖学基础：丘脑、岛叶、前额叶、扣带回、杏仁核等结构共同参与疼痛和记忆处理。在先前对CTTH的结构神经成像研究中观察到，大多数记忆网络结构的灰质减少，如扣带皮质、岛叶、前额叶区和海马旁，因此，脑内重叠的疼痛和记忆网络结构的显著变化可能解释了TTH患者慢性疼痛和记忆障碍之间潜在的密切关系。

3.2.2 5-羟色胺能系统参与调节认知功能：作为一种神经递质，5-HT可以调节更高层次的脑功能，包括认知行为。在所有的皮质区域中，额叶是血清素能末端和5-HT受体最丰富的区域，表明依赖于皮层活动的5-HT在认知功能中的重要作用;此外，在参与调节各种认知的其他大脑区域，如边缘区、基底神经节中5-HT受体也高表达。

3.2.3 头痛合并认知障碍患者存在神经内分泌失调：研究表明，下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴和下丘脑-垂体-甲状腺(HPT)轴中的激素可以直接或间接地影响前额叶皮层和海马，从而影响认知能力。QU及KOTB等均发现CTTH患者认知能力受损，并且存在神经内分泌状态功能异常，主要表现为血清CRH、ACTH、皮质醇、TRH和GnRH水平高于对照组，TT3和TT4水平低于对照组，提示HPA轴和下丘脑-垂体-性腺(HPG)轴的活动增加以及HPT轴的活动减少与CTTH患者的认知障碍有关。KOTB等还发现抑郁患者较CTTH患者的HPA和PT轴功能障碍更为明显，由此头痛合并情感障碍亦不容忽视。对神经内分泌状态的干预也可能是CTTH治疗的一种策略。

3.2.4 炎症反应参与头痛患者认知障碍的发展：研究发现，TTH患者血浆IL-6、IL-1β促炎性细胞因子水平升高，但脂联素这一抗炎指标水平下降，而炎症与痴呆的发病机制相关，也可能是导致头痛共病痴呆的原因之一。对与患痴呆症相关的因素进行Fine和Gray竞争性风险分析的结果表明，抑郁症患者在调整相关影响因素前后患痴呆的风险往往更高，痴呆风险的增加可能与抑郁症或焦虑症直接相关，意味着头痛、抑郁症和痴呆可能有着未知的共同联系，炎症反应可能在其中起联系作用。

04 其他并发症

4.1 颞下颌功能障碍(temporomandibular disorders，TMD)

BALLEGAARD等报道局部头痛可能是TMD患者的最重要诉求，特别是经常有来自咀嚼或耳前区域的疼痛报道。在GONÇALVES等进行的基于人群的横断面研究中，观察到至少有1种TMD症状的患者与无TMD症状的患者相比头痛发生率明显增高，且出现2种TMD症状或3种、3种以上症状时差异更显著;与无头痛个体相比，随着合并TMD症状的增多，TTH患者的发生率也不断增高。CASPERSEN等通过对58位TTH患者和58位健康对照者进行颞下颌关节障碍研究诊断标准问卷、 健康影响程度量表和睡眠问卷调查后发现，与普通人相比，TTH患者自报告的颞下颌关节疼痛和TMD患病率较高，较易表现出磨牙、紧咬牙齿、下颌疼痛和不适。即使TTH患者中合并颞下颌功能障碍的表现不仅仅是头痛，还与非疼痛症状相关，但外周伤害性系统可以部分解释共病机制。肌肉组织内伤害性感受器由细有髓纤维和无髓纤维组成，这些结构可以由机械刺激、缺血性损伤激活，并易受到内源性疼痛信号或炎症介质(如前列腺素和促炎细胞因子等的化学调节，已分别在TTH和颞下颌功能障碍患者中发现白介素等致痛性化学物质存在。

4.2 纤维肌痛综合征(fibromyalgia syndrome，FM)

FM是一种病因不明的慢性疼痛状态，以弥漫性疼痛为特征。据报道TTH患者的FM共病率在35.1%-59.0%。被诊断为FM的头痛疾病患者会出现更高的头痛频率、颅骨压痛增加、身体功能降低以及睡眠障碍增加。一项研究报道，大多数此类患者会经历慢性头痛而不是发作性头痛。在对慢性疲劳综合征、纤维肌痛或颞下颌综合征患者(n=72)和健康对照组(n=22)进行系统筛查中发现，纤维肌痛综合征患者中23%患慢性紧张型头痛，而5%的患者符合国际头痛协会的标准。FM和慢性头痛共病的原因可能是中枢敏化现象。中枢敏化是所有慢性疼痛的病理生理学重要共同途径。当暴露于或遭受任何类型的慢性疼痛可能最终导致或促成中枢敏化的发展，从而导致其他慢性疼痛综合征疾病的发生。此类患者可能出现疼痛异常处理等常见的潜在机制，中枢敏化将导致更明显的局部改变并使外周敏感性增强，并由此产生反馈环。

05 总结

紧张型头痛并发症涉及面广，除以上提及的情感、睡眠、认知障碍、颞下颌关节功能障碍、纤维肌痛综合征等，还可与甲状腺功能减退、胃肠疾病共病，共病的病理生理学机制仍不太明确，共同的解剖基础、5-羟色胺能系统、炎症反应的广泛参与、中枢敏化的形成可能是其主要的发生机制。并发症加重了头痛患者的疼痛，与头痛之间形成恶性循环，加剧对止痛药物的滥用与成瘾，对患者生活和工作能力影响极大，对个人、家庭及社会造成极大的负担。忽视并发症的诊治往往不能达到预期的药物疗效，故应进一步探讨共病涉及的可能机制，研发针对性药物。临床工作中应及时发现，并针对共病及时个体化诊治，帮助头痛患者重返健康的生活和工作状态。