帕金森病(PD)是一种进行性神经退行性疾病。改善疾病以减缓进展速度仍然是帕金森病的一个关键目标。其进展速度具有实质性的临床异质性。这种可变性的基本基础尚不清楚，但可能与细胞易感性、炎症、致病蛋白的细胞间扩散和代偿机制有关。可能与遗传变异有关，目前得研究发现的与载脂蛋白E(APOE)和葡萄糖脑苷酶(GBA)突变的E4等位基因相关。神经丝轻蛋白(NfL)是一种神经丝亚单位。神经丝是赋予神经元稳定性的结构蛋白，在较大的有髓轴突中大量表达。 NfL不断释放到脑脊液(CSF)和随后的血液中，随着轴突损伤的反应，NfL水平不断增加，因此，NfL的测量成为一系列中枢神经系统疾病的潜在有用生物标志物。尽管NfL缺乏特异性，但NfL与轴突损伤和神经元损伤量的关联意味着它可能有助于预测包括PD在内的几种神经退行性疾病的进展和存活率。

临床试验中不平衡的随机性可能会对研究检测干预影响的能力产生重大影响。单独研究NfL的可靠性以及结合患者的遗传状态可能是预后预测的一个关键方面，这对于未来PD临床试验中的患者选择非常重要。本文研究来确定基线NfL水平是否与诊断后不久的症状严重程度以及遗传状态有关。然后，本文探讨了NfL和遗传状态是否能预测随后的运动和认知进展以及存活率。然后探讨了NfL单独使用以及与临床结果和遗传状态结合使用在改善临床试验选择中使用的临床进展模型方面的潜在用途。本文发表在《神经病学，神经 和精神病学杂志》上(Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry)。

18-90岁的未服药患者和接受治疗的帕金森患者均符合条件。在完成至少2.5年的随访基础上，选择患者进行NfL分析，并在基线检查时提供血清样本进行分析。此外，还应用了进一步的选择标准，以便于分析NfL是否有助于从临床评估时诊断确定性指数较低(<80%)的非典型临床特征病例的等效样本中，区分诊断确定性指数较高(>95%)的典型PD。在这项研究中，纳入了选择性运动(运动障碍学会统一帕金森病评定量表第3部分——MDS-UPDRS3&Hoehn&Yahr-H&Y)、认知(蒙特利尔认知评估MoCA、动物语义流畅评分SF)、功能(施瓦布和英国)和生活质量测量。所有患者都是在进入研究的前3.5年内诊断出来的，并且有一部分患者每18个月进行一次评估，数据可用于本研究的第10次就诊(72个月)。临床医生在每次就诊时确定他们对PD的诊断确定性(0%-100%)，同时也注意到他们认为PD非典型的临床特征。在随访期间接受PD替代诊断的患者或在最后一次就诊时临床医生诊断确定性<90%的患者被排除在本分析之外。全因死亡率也作为相关结果进行了记录和研究。

研究流程

本研究评估了291名患者。基线血清NfL与基线认知状态相关。Nfl预测痴呆、姿势不稳定和死亡的时间更短(痴呆HR 2.64;姿势不稳定HR 1.32;死亡率HR 1.89)，而APOE4状态与痴呆的进展相关(痴呆HR 3.12，95%可信区间1.63至6.00)。NfL水平和遗传变量预测不利进展的程度与临床预测相似。与年龄和性别相比，临床、NfL和遗传数据的结合对不利结果产生了更强的预测(曲线下面积：0.74-age/gender vs 0.84-ALL p=0.0103)。

通过生物标志物估计Kaplan-Meir生存率

本文探讨了血清NfL和候选遗传变量作为潜在预后生物标志物在一个大型且研究充分的新近诊断PD患者队列中的应用，这些患者随访时间长，临床诊断确定性高。发现基线NfL与年龄和认知方面有关。血清NfL与遗传变量(APoE和GBA状态)和先前验证的临床指标相结合，可以在预测模型中更好地预测PD进展的几个方面，而不仅仅是临床指标。老年PD患者血清NfL水平较高。这可能与随年龄增长而发生的轴突变性增加和清除率降低有关。如果NfL被用作诊断和/或预测工具，则需要年龄调整/纠正措施。没有发现NfL与基线运动严重性指标(MDS-UPDRS-3和H&Y)之间存在关联，尽管有显著性趋势。MDS-UPDRS (总分数和分项分数)与NfL之间的关联意义在不同的研究中有所不同。

疾病改良疗法的临床试验可能有助于在招募时利用临床、遗传和NfL状态对患者进行分层建模。