人类朊病毒病是一种致命的传染性海绵状脑病，由异常朊病毒蛋白在中枢神经系统中的积累引起。包括几种疾病亚型，如克雅氏病(CJD)、格斯特曼-斯特劳斯勒-申克病(GSS)和致命的家族性失眠。朊蛋白基因(PRNP)位于20号染色体上，密码子129和219处有两个非致病性多态性。密码子129含有蛋氨酸(Met)或缬氨酸(Val)，而密码子219含有谷氨酸(Glu)或赖氨酸(Lys)。密码子129多态性是CJD临床表型的重要决定因素。 密码子129处的PRNP多态性与朊病毒疾病易感性的关联是众所周知的。

        与普通人群相比，散发性CJD患者129号密码子的蛋氨酸纯合率较高，而219号密码子的Glu/Lys杂合性可防止散发性CJD的发展。然而，没有研究评估129密码子蛋氨酸纯合性与朊病毒疾病易感性的独立关联，控制密码子219多态性的影响，以及其他潜在的混杂因素。自1999年以来，日本政府一直支持全国范围内的朊病毒疾病监测。该监测记录了日本几乎所有新诊断的朊病毒疾病病例。监测数据库包括朊病毒疾病患者和否认患有朊病毒疾病的患者。本文利用这个大型数据库进行了目前的病例对照研究，以评估作为CJD主要决定因素的129密码子PRNP多态性与朊病毒疾病发展的关联。本文发表在《神经病学，神经金宝搏版本 和精神病学杂志》上(Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry).

        朊病毒疾病专家组织了一个监测委员会，成员包括神经科医生、神经外科医生、精神科医生、神经科医生、放射科医生和流行病学家。这些认证委员会成员根据收集的患者数据评估了所有病例，包括过去和现在的病史、神经系统发现、实验室数据，包括脑脊液分析、图像(如CT、MRI)、脑电图、PRNP基因分析、神经病理学检查和蛋白酶K抗性朊蛋白的western blot分析。根据WHO标准诊断散发性克雅氏病和获得性克雅氏病，并根据与朊病毒疾病、相关家族史和PRNP突变相符的神经学发现诊断遗传性朊病毒疾病。即使未怀疑存在朊病毒疾病，所有病例都得到了确诊。直到确诊。否认患有朊病毒疾病的病例被诊断为患有其他疾病，如阿尔茨海默氏痴呆症、癫痫、脑病、脑炎和脑膜炎。该数据库包括朊病毒疾病病例。

        研究流程

        从1999年4月到2021年2月登记在数据库中的所有患者都有资格进行研究。排除未经PRNP检查的患者后，我们将剩余患者分为病例组和对照组。将确诊为朊病毒疾病的患者定义为病例，并将确诊为其他疾病的患者定义为对照组。随后，从病例中排除了以下患者：(1)获得性CJD患者(变异型和硬脑膜移植相关CJD)，因为其病因明显;(2) 由于样本量小，患有致命性家族性失眠的患者;(3) 未分类的朊病毒疾病，因为诊断不确定;(4) 可能的病例，因为诊断不确定。最后，确诊为散发性CJD、遗传性CJD和GSS的患者符合病例条件。遗传性朊病毒病(遗传性CJD和GSS)病例根据其PRNP突变进一步分为亚型。该研究旨在评估密码子129处PRNP多态性对朊病毒疾病发展的独立影响。主要接触的是129密码子的蛋氨酸纯合性。将密码子129多态性分为两类：Met/Met和其他(Met/Val和Val/Val)。其他自变量(即潜在混杂因素)包括发病年龄、性别和密码子219多态性(Glu/Glu、Glu/Lys或Lys/Lys)。

        在数据库中登记的5461名患者中，2440名患者和796名对照组仍需进行分析。这些病例包括1676例散发性CJD(69%)、649例遗传性CJD(27%)和115例GSS(5%)。对于蛋氨酸纯合性患者，发生朊病毒疾病的潜在风险：散发性CJD的调整OR(95%CI)为2.21(1.46至3.34)，遗传性CJD为0.47(0.32至0.68)，GSS为0.3(0.17至0.55)。在具有特异性朊蛋白异常的患者中，180 Val/Ile基因型CJD的潜在风险为0.27(0.17至0.41)，200 Glu/Lys基因型CJD的潜在风险为1.66(0.65至5.58)，232 Met/Arg基因型CJD的潜在风险为3.97(1.2至24.62)，102 Pro/Leu基因型GSS的潜在风险为0.71(0.34至1.67)。

        129密码子蛋氨酸纯合子与遗传性朊病毒疾病的发生

        估计了密码子129处的PRNP多态性对朊病毒疾病发展的独立影响，并对密码子219多态性和其他潜在的混杂因素进行了调整。发现129密码子的蛋氨酸纯合性易患散发性CJD，但对遗传性CJD和GSS有保护作用。然而，当关注具有特定遗传性CJD病例的患者时，其易感性因特定的PRNP异常而完全不同。129密码子的蛋氨酸纯合性对180 Val/Ile的遗传性CJD具有保护作用，但易患232 Met/Arg的遗传性CJD。对遗传性朊病毒疾病中PRNP异常的分析中发现了两个值得注意的结果。首先，129密码子的蛋氨酸纯合性总体上对遗传性CJD具有保护作用。然而，受检的特定PRNP异常的影响完全不同。它易患232 Met/Arg的遗传性CJD，但对180 Val/Ile的遗传性CJD有保护作用。我们的结果还表明，由于样本量小，200 Glu/Lys的遗传性CJD没有达到统计学意义。

        129密码子的蛋氨酸纯合性易患散发性CJD，但在对219号密码子多态性效应进行调整后，对遗传性CJD和GSS具有保护作用。然而，在具有特定朊蛋白异常的患者中，影响完全不同。