认知功能障碍是帕金森病(Parkinson’s Disease，PD)最常见、最重要的非运动症状之一，可发生于帕金森病的任何阶段，部分患者在PD发病早期就发生认知障碍。

        有研究表明PD中轻度认知功能障碍的发病率达20.3%，三年随访后发现轻度认知功能障碍预测患者发展为痴呆的敏感度90.9%，特异度84.2%，存活超过10年的PD患者中至少75%的患者将发展为痴呆。

        流行病学调查资料显示帕金森病痴呆(Parkinson’s Disease Dementia，PDD)发生率为24%-31%，有70%-80%的帕金森病患者最终进展为PDD，且以每年10%的速度进展。

        2022年4月11日是第26个世界帕金森病日，“医学界神经病学频道”特邀苏州大学附属第二医院刘晶副主任医师对PD认知功能障碍进行介绍。

        小知识：

        PD认知障碍其突出表现为执行功能障碍、注意力下降、视空间辨别能力减低、记忆提取(而非记忆储存)障碍及词汇表达流畅性下降，而语言功能、定向力相对保留。

        这有别于阿尔茨海默病(Alzheimer's Disease，AD)所表现的皮质性痴呆,即疾病早期即出现较为明显的记忆储存、定向、语言方面的障碍。

        PDD的病理生理改变主要与帕金森病导致的神经递质改变有关，但其确切的神经生化机制至今仍不清楚。

        目前认为PDD的生化改变主要与多巴胺能、乙酰胆碱能、去甲肾上腺素能、5-羟色胺等多种神经递质系统有关。

        01

        PDD的危险因素

        帕金森病患者发展为痴呆的主要危险因素包括：

        ①年龄在75岁以上;

        ②受教育程度低;

        ③病程超过10年;

        ④强直⁃少动型帕金森病;

        ⑤姿势不稳;

        ⑥轻度认知障碍(Mild Cognitive Impairment，MCI)中语义流畅性受损和视空间能力受损;

        ⑦统一帕金森病评定量表(Unified Parkinson′s Disease Rating Scale，UPDRS)评分在24分以上;

        ⑧快速眼球运动睡眠行为障碍;

        ⑨视幻觉以及基因相关的危险因素，基因危险因素包括α-突触核蛋白基因突变或三倍体、微管相关tau蛋白H1/H1基因型、葡萄糖脑苷脂酶基因突变、载脂蛋白E等位基因ε4等。

        若患者存在1个或以上发展为痴呆的危险因素，则应定期评估其认知功能。

        02

        PDD的临床表现

        与非痴呆帕金森病患者相比，PDD患者的锥体外系症状以姿势障碍、步态异常等中轴症状更为常见，而震颤相对少见。

        ■ 早中期PDD患者

        主要表现为“皮质下痴呆”，以执行能力、注意力、工作记忆力下降更为突出。

        ■ 晚期PDD患者

        兼具“皮质下痴呆”及“皮质性痴呆”的特点，在注意力、执行能力、视空间能力及记忆力方面均表现出异常。

        临床研究显示29%的PDD患者存在注意力的波动、减退及警觉性下降，表现为不能集中于相关的信息及加工过程，如在数字广度顺背及倒背、完成2个连续的指令等测验中，PDD患者均存在注意力的减退。

        PDD患者在词语流畅性(属于执行功能的一部分)、连线测验、伦敦塔测验、Wisconsin卡片分类等测验中表现出执行功能的启动、维持、转换能力及解决问题能力下降。

        PDD患者的视空间辨别能力下降极为突出，尤其在视觉分辨力、物体形状辨别及积木设计等方面能力减退明显。

        PDD患者可伴有记忆障碍，主要表现为检索性记忆障碍，即患者可形成并贮存信息，但难以回忆，可能是由于回忆的内容和时间缺乏空间联系导致，回忆中给予提示有助于准确回答。

        PDD患者还可表现出多种精神行为症状，包括幻觉、错觉、妄想、抑郁、情感淡漠、快速眼球运动睡眠行为障碍等，其中以视幻觉和错觉更为常见。

        由于抑郁影响患者认知功能的评估，对伴有抑郁的PDD患者应该先给予抗抑郁治疗再评估其认知功能。

        03

        PDD的生物标志物

        PDD发生的病理机制可能与以下神经病理改变有关：

        ①新皮质、边缘叶等部位的α-突触核蛋白沉积。

        ②β淀粉样蛋白及tau蛋白沉积神经递质的改变(中脑黑质向皮质的多巴胺能投射、Meynert基底核向皮质的胆碱能投射、蓝斑核的去甲肾上腺素能等递质)。

        ③其他并存的神经病理改变，如微血管病变、嗜银性颗粒沉积、TAR DNA结合蛋白43沉积等。

        目前尚未发现广泛适用于PDD且具有较高特异性的血液、脑脊液、唾液或其他生物样本的标志物，但少数候选生物标志物有可能反映潜在的疾病过程。

        PDD皮质萎缩与脑脊液中α-突触核蛋白和tau蛋白水平升高有关;脑脊液中α-突触核蛋白寡聚体增高多见于PDD;脑脊液中β淀粉样蛋白1-42(Aβ-42)/总tau指数降低反映AD的病理过程，与疾病关联顺序为AD>DLB>PDD>PD。

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        PDD神经影像

        α-突触核蛋白沉积是PDD的关键病理特征，但目前还没有放射性配体与α-突触核蛋白结合并进行显像。Aβ和tau蛋白沉积也是PDD病理相关标志物。在α-突触核蛋白显像技术实现之前，Aβ和tau蛋白联合显像可能更有价值。

        氟脱氧葡萄糖正电子发射计算机断层扫描术显示PDD患者脑部尤其是后部脑区葡萄糖代谢下降明显。

        结构性磁共振成像显示PDD与多个脑区皮质萎缩(如额叶、颞叶、顶叶、岛叶等)以及皮质下结构萎缩(如海马、杏仁核、伏隔核等)有关，但各研究结果异质性很大，可能与纳入受试人群认知域的损害不同以及研究方法、筛选标准不同等有关。

        其他分子显像如D2受体和多巴胺转运体显像显示帕金森病患者执行功能缺陷与纹状体和皮质的多巴胺能通路障碍有关。

        胆碱酯酶活性显像显示PDD患者顶叶和枕叶部位胆碱酯酶活性下降，与胆碱能递质功能障碍有关。

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        认知功能评估量表

        目前推荐用于帕金森病认知评估的综合性量表包括：

        ①帕金森病认知功能评定量表(Parkinson′s Disease Cognitive Rating Scale，PD-CRS);

        ②蒙特利尔认知评估量表(Montreal cognitive assessment，MoCA);

        ③Mattis痴呆评定量表-2(Mattis Dementia Rating Scale-2);

        ④帕金森病认知结局量表(Scales for Outcomes in Parkinson′s Disease-Cognition);

        ⑤帕金森病简易认知状态量表(Mini-Mental Parkinson)等。

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        药物选择

        ▌ 认知功能障碍

        在胆碱酯酶抑制剂中，重酒石酸卡巴拉汀(rivastigmine)是具有抑制乙酰胆碱酯酶和丁基胆碱酯酶作用的双重胆碱酯酶抑制剂，多奈哌齐(donepezil)为选择性的乙酰胆碱酯酶抑制剂。

        卡巴拉汀可改善PDD患者的整体认知功能、注意力、记忆力及执行功能等各认知域(Ⅰ级证据，A级推荐)，对神经精神症状(如视幻觉和妄想)亦有不同程度的改善作用(Ⅰ级证据，B级推荐)。

        多奈哌齐也可在一定程度上改善患者的认知功能(Ⅰ级证据，B级推荐)。

        卡巴拉汀与多奈哌齐的推荐治疗剂量分别为6-12mg/d和5-10mg/d，宜从小剂量缓慢增加至治疗剂量。

        ▌ 精神障碍

        氯氮平(clozapine)能改善PDD患者的视幻觉、谵妄等精神症状，且无加重锥体外系症状的不良反应，因而推荐应用氯氮平治疗PDD患者的精神症状(Ⅰ级证据，B级推荐)。

        该药物最大的不良反应为粒细胞减少，因而服用该药物的患者应定期复查粒细胞绝对值。

        喹硫平(quetiapine)也可以考虑应用于PDD患者的精神症状治疗(Ⅱ级证据，C级推荐)。

        ▌ 抑郁

        目前尚缺乏针对PDD患者抑郁症状的治疗研究。

        临床研究结果表明，多巴胺受体激动剂普拉克索(pramipexole)具有确切的抗抑郁作用，对于不伴有精神症状的患者可以适量应用，但应注意监测患者的精神症状。

        选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂文拉法辛(venlafaxine)可明显改善抑郁症状，且未加重帕金森病的运动症状，耐受性及安全性均在可接受范围内，可临床应用于PDD伴抑郁患者。