■国际进展

　　术前放化疗对食管或胃食管结合部癌有益

　　研究

　　大样本随机 CROSS 研究显示，T1～3 和（或）N1 的 食管癌或胃食管结合部癌患者，术前接受 40～50 Gy 的 新辅助放疗后，显示出明显的优势。术前接受放疗患 者 的 术 后 肿 瘤 组 织 病 理 学 完 全 缓 解（pCR）率 为 32% 。 放化疗后可接受根治性（R0）手术的比例为 92%，较单 纯手术的 69% 显著提高。此外，接受术前放化疗患者 的 生 存 期 为 49.4 个 月 ，而 单 纯 手 术 组 仅 仅 为 24.0 个 月 。 患 者 的 OS 期 得 到 显 著 改 善（P = 0.003）。 与 此 同 时，术前放疗组与单纯手术组患者的术后并发症和院 内死亡率却没有显著差别。研究详见《新英格兰医学 杂志》（N Engl J Med 2012，366:：2074）。

　　点评

　　患者对该方案耐受性良好，超过 90%的患者完成 了所有 5 个周期的治疗，另外，pCR 率达到 32%。中位 随访 32 个月的结果显示，术前放疗组的 1 年、2 年、3 年 生存率分别是 82% 、67% 、59% ，而单纯手术组则分别 为 70%、52%、48%。与一些其他Ⅲ期研究相比，我们观 察到术后并发症发生率和死亡率没有升高。

　　——CROSS 研究的主要研究者

　　鉴于目前进行的多项研究结果，我认为证据方面 的优势支持新辅助放化疗治疗局限性食管癌有真正的（虽然略显微弱）的益处。不过，在 CROSS 研究中单纯 手术的 3 年生存率为 48%是比较“例外的”，而且大量入 组人群是 T3N1 患者，是否 CROSS 研究入组人群与其他 研究有所不同？另外，我本人就术前放化疗加手术是否是腺癌患者的最佳治疗也有疑问，研究所用的统计学分析表明鳞癌患者较腺癌患者获得更大益处，男性 也较女性获益更大。

　　——美国 Dana-Faber 癌症研究所胃肠肿瘤中心 Fuchs

　　CROSS 研究有可能对临床实践产生有利影响，不 过术前化疗是否可单独用于食管癌的治疗尚待证实。

　　——美国纽约纪念 Sloan-Kettering 癌症中心 Ilson

　　食 管 癌 为 常 见 恶 性 肿 瘤 之 一 ，其 发 病 率 不 断 增 加。手术治疗被认为是最主要手段，而对食管癌术前 放疗的新辅助治疗争议不断，究其原因主要是试验设 计不完善、样本量较小以及手术后的预后不佳有关，尤 其是放化疗后出现术后并发症及术后死亡率较高。

　　结合目前临床我们推荐，在放射治疗的副作用以 及放疗对手术的影响在可接受范围之内，食管癌患者 应该接受术前 40~50 Gy 的放疗，由此可以明显提高手 术切除率，进而延长患者的生存期。

　　——复旦大学附属中山医院 曾昭冲

　　Ⅲ期研究未能证实抗 EGFR 单抗治疗晚期胃癌的优势

　　研究

　　REAL-3 研究结果显示，EOC 化疗方案（表柔比星+ 奥沙利铂+卡培他滨）基础上加入抗 EGFR 单抗帕尼单 抗（mEOC-P）并未显示在 OS 上的优势，中位 OS 期反而 短于 EOC 化疗组（8.8 个月对 11.3 个月）。

　　另 一 项 开 放 标 签 、随 机 对 照 Ⅲ 期 临 床 研 究（EXPAND 研究）纳入全球 25 个国家的 904 例胃癌或胃食管结合部癌患者，其中 74%为男性、83%为胃癌、97%为转移性疾病。患者随机接受化疗（XP 组）或 XP 化疗 联合西妥昔单抗（联合组）。结果显示，联合组和 XP 组 中位 PFS 期（4.4 个月对 5.6 个月，P =0.316）和 OS 期（9.4 个月对 10.7 个月，P =0.955）无显著差异，联合组更多 3~4 级不良反应事件的发生（83%对 77%），尤其是非血液 学毒性反应的发生。

　　REAL-3、EXPAND 研 究 结 果 分 别 公 布 于 2012 年ASCO 年会和 ESMO 年会。

　　点评

　　分析 REAL-3 研究中，mEOC-P 组患者未能从治疗 中获益的原因，可能有以下几点：EOC 方案的疗效虽然 不劣于 ECF 方案，但是其 3/4 级腹泻的发生率更高，因 此未必是与帕尼单抗联合应用的优选方案；由于在Ⅰ 期研究中出现的毒性，与帕尼单抗联合的 EOC 方案剂 量进行了调整（mEOC），但是没有任何研究比较过 EOC 和 mEOC 的疗效。REAL-3 研究对前 200 例患者的分 子标志物分析显示，存在 KRAS 突变（5.7%）、PIK3CA 突 变（2.5%）、PTEN 缺失（15%）、HER2 阳性（16.1%），这些标志物很可能提示患者对治疗的潜在抵抗。因此，未经生物学标志物筛选而进行的临床研究，是否是帕尼 单抗治疗无获益的原因？此外，mEOC-P 组患者更差 的生存倾向可能与化疗剂量不足、帕尼单抗停药后肿 瘤加速进展以及患者体能下降失去继续治疗机会有关。

　　——美国 Fox Chase 癌症中心 Burtness

　　今 年 ASCO 年 会 上 报 告 的 多 中 心 随 机 研 究（REAL-3）显示，同样是 EGFR 单克隆抗体的帕尼单抗（panitumumab），联合调整剂量的 EOC 方案（mEOC）治 疗 晚 期 食 管 癌 和 胃 癌 的 中 位 OS 期 不 优 于 EOC 方 案

　　（8.8 个月对 11.3 个月，P =0.013）。值得注意的是，帕尼 单抗组中奥沙利铂和卡培他滨的剂量均有所降低。

　　在 EXPAND 研究中，联合组皮疹、腹泻等这些非血 液学毒性反应的发生显著高于 XP 组。当然，我们不能 仅用毒副作用的增加来解释阴性结果，不同于 ToGA 研 究（HER-2 为生物标志物），EXPAND 研究的生物标志物分析还在进行，将在不久后公布。虽为阴性结果，但该研究将带来很好的转化性研究机会；另外，在胃癌生物标志物的研究中，到底是预测因子还是预后因素并无统一结论，不像结直肠癌中存在确切的阴性预测标 志物 KRAS。我们亟需在大样本异质性人群中多元分 析，获得可靠且临床相关的生物标志物。

　　——瑞士日内瓦（Geneva）大学 Roth

　　从研究设计角度评价，REAL-3 失败了，但是从对 未来靶向药物治疗胃癌的指导意义来看，REAL-3 提供 了大量的信息供我们参考。

　　第一，针对全人群的靶向药物治疗胃癌研究一再 失利，只有根据特定的预测标志物筛选最优势人群才 有望取得成功，如 ToGA 研究。事实上，如能在前期的 Ⅱ期研究中寻找到标志物，再以此设计帕尼单抗的Ⅲ 期研究，结局也许完全不同；因此寻找生物学标志物仍 是制约靶向药物发展的关键因素，也是未来转化研究 的重点。

　　第二，尽管Ⅱ/Ⅲ期无缝设计是节约资源并提高效 率的合理手段，但Ⅱ期研究的终点是否恰当直接影响 着Ⅲ期研究的成败，虽然 RR 在较短时间内更易得到提 高，但它显然不能成为良好的替代性指标，应避免将其 作为Ⅱ期“认知阶段”的研究终点。

　　第三，抗 EGFR 治疗导致的皮疹在不同实体瘤中均 显示了稳定可靠的疗效预测价值，其背后一定隐藏着 一条重要线索，在疗效与皮疹间建立了某种关联，因此 疗效预测标志物的探索应着眼于皮疹发生的机制以及 与抗 EGFR 治疗的关系等，如发现这条线索上的关键分 子，甚至有可能成为所有实体瘤接受抗 EGFR 治疗的疗 效 预 测 标 志 物 。 经 过 抽 丝 剥 茧 的 细 细 分 析 ，可 见 REAL-3 研究不仅不是抗 EGFR 治疗的终点，甚至恰恰 指引了抗 EGFR 治疗的正确道路，鼓舞我们将“个体化 治疗”的理念真正加以理解和应用。

　　——北京大学肿瘤医院 张小田

　　□其他研究汇总

　　抗 c-met 单抗 rilotumumab

　　在 c-met 过表达的晚期胃癌中显示疗效

　　Ⅱ期研究证实，抗 c-met 单抗 rilotumumab 联合化疗 在晚期胃癌中显示了有前景的疗效和安全性，特别是对 c-met 高表达的胃癌患者，获益更明显。这一结果还需 Ⅲ期研究加以证实。该研究公布于 2012 年 ASCO 年会。

　　Ⅲ期研究 WJOG4007 进一步确定 紫杉醇在晚期胃癌二线治疗中作用

　　该研究显示晚期胃癌二线治疗中紫杉醇和伊立替 康疗效无统计学差异，但紫杉醇显示出较优的趋势，奠 定了紫杉醇在晚期胃癌二线治疗中的地位。

　　mTOR 抑制剂对进展期胃癌价值仍待证实

　　GRANITE 研究结果显示，对于之前接受过一线或 二线系统化疗的进展期胃癌患者，依维莫司虽然改善 了中位 PFS，但并未显著改善 OS，仍需Ⅲ 期研究证实。 该研究结果发表于 2012 年 ASCO 胃肠肿瘤研讨会。

　　小分子抑制剂联合紫杉醇周疗二线治疗未显效

　　TYTAN 研 究 结 果 显 示 ，与 紫 杉 醇 单 药 相 比 ，拉 帕 替尼+紫杉醇的有效率仅提高 4%，患者 OS 期仅延长 2 个月，未能显示在 HER-2 过表达胃癌二线治疗中的疗 效。不过，该研究的样本量较少。

　　ARTIST 研究未证实 D2 根治术后行辅助放化 疗较单纯化疗的优势

　　Ⅲ 期 ARTIST 研 究 结 果 显 示 ，对 于 接 受 D2 根 治 术后胃癌患者，辅助卡培他滨+顺铂化疗联合卡培他滨同

　　步放化疗并未较单纯化疗显著降低复发率。研究发表 于《临床肿瘤学杂志》[J Clin Oncol2012, 30（3）：268]。

　　■国内进展

　　曲妥珠单抗胃癌适应证获批

　　根据 ToGA 等研究的结果，2012 年 10 月 13 日，曲妥 珠单抗胃癌适应证获得我国国家食品药品监督管理局

　　（SFDA）批准。

　　对我国晚期胃癌的一线化疗方案的探索

　　由中国学者主持的一项Ⅲ 期临床研究，探索适合 我国晚期胃癌患者高效低毒的一线化疗方案。初治进 展期胃

　　癌患者随机接受 mDCF 方案或 FP 方案，结果显 示，与 FP 组相比，mDCF 组无进展生存（PFS）期（7.2 个 月对 4.9 个月）和近期反应率（RR，48.7%对 33.9%）均显 著延长。

　　研究结果在 2012 年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年

　　会上报告（研究 PI：北京大学肿瘤医院沈琳教授）。

　　阿帕替尼用于转移性胃癌三线治疗初显效

　　由中国研究者发起并参与的Ⅱ期研究探索了阿帕 替尼（国产 TKI 类药物）在进展期或转移性胃癌中的疗 效。研究显示，阿帕替尼 850 mg qd 或 425 mg bid 用药 均有良好的治疗活性，且安全性良好。

　　目前Ⅲ 期研究正在进行中。（研究 PI：复旦大学附 属肿瘤医院李进教授）。

　　抗血管生成药物治疗胃癌仍需探索

　　AVATAR 研 究 结 果 显 示 ，BEV 组 及 安 慰 剂 组 总 生 存（OS）无 显 著 差 异（11.4 个 月 对 10.5 个 月 ），与 AVAGAST 研究结果相同，未能显示在中国人群中贝伐 珠单抗联合 XP 方案治疗的疗效。研究者在 2012 年美 国临床肿瘤学会（ASCO）年会上报告了结果（研究 PI： 北京大学肿瘤医院沈琳教授）。