Atul Chopra团队的早期研究发现，Asprosin会作用于肝脏，继而激活G蛋白-cAMP-PKA信号通路，来促进肝脏释放葡萄糖进入血液，对体内葡萄糖代谢调节起着至关重要的作用(Romere C, et al. Cell. 2016. PMID: 27087445)。

随后，Atul Chopra团队与贝勒医学院的徐勇团队合作，进一步发现Asprosin可以跨过血脑屏障，激活位于下丘脑的可以促进食欲的AgRP神经元，降低抑制食欲的前阿片黑素细胞皮质激素(POMC)神经元的活性，从而促进进食(Duerrschmid C, et al. Nat Med. 2017. PMID: 29106398 )。

高血糖和高胰岛素人群的Asprosin高出正常人两倍左右，因此有人提出利用特异性抗体中和Asprosin，以治疗肥胖和胰岛素抵抗。Atul Chopra团队已经发现，Asprosin特异性的中和抗体不仅可以降低血糖水平，还可以降低食欲和体重(Ila Mishra , et al. Elife. 2021. PMID: 33904407 )。

但是，目前对于Asprosin是通过哪种方式激活下丘脑促进食欲的AgRP神经元，从而促进进食的问题，依然没有完全了解。

近日，Atul Chopra团队再一次在Asprosin有关的研究中取得突破性进展，相关成果发表在著名期刊Cell Metabolism上 (Mishra I, et al. Cell Metab. 2022. PMID: 35298903)。

此前有研究报道Olfr734是Asprosin在肝脏中的受体(Li E, et al. Cell Metab. 2019. PMID: 31230984)，介导了Asprosin在血糖调节中的作用。但是Atul Chopra团队发现Olfr734并不在对Asprosin有反应且介导Asprosin食欲调节作用的AgRP神经元表达。此外Olfr734敲除小鼠没有表现出食欲异常现象。

因此，研究者猜想可能存在其他的受体或者信号通路介导了Asprosin在中枢神经系统的作用。

为了证实这个猜想，作者利用Asprosin高亲和度的特异性抗体通过免疫共沉淀的方法，在小鼠脑组织匀浆中获取与Asprosin特异性结合的蛋白。通过蛋白质谱分析发现，在58个结合蛋白中，只有Protein Tyrosine Phosphatase Receptor δ (Ptprd) 是膜受体。Ptprd 是属于白细胞共同抗原相关蛋白IIa类单词跨膜受体，在大脑中大量表达。进一步，作者发现Ptprd在AgRP神经元高表达。

Ptprd在AgRP神经元高表达

随后，通过三种不同的分析方法【Microscale thermophoresis (MST), Biolayer interferometry (BLI), Surface plasmon resonance (SPR)】，作者发现asprosin可以与Ptprd的胞外结构域相结合。

进一步研究发现，全身性Ptprd敲除小鼠的进食和体重都远低于对照的野生型小鼠，同时伴随着更低的能量消耗。

作者随后发现Ptprd在肝脏中没有表达，Ptprd缺失的小鼠与野生型小鼠相比，血糖水平以及糖代谢的功能没有显著差异，这表明Ptprd并不介导Asprosin在外周对血糖的调节作用。

考虑到在此前研究中已经发现Asprosin能够直接激活AgRP神经元，从而增加小鼠的进食，因此作者猜想可能是Ptprd介导了Asprosin在AgRP神经元的作用。

结果他们发现，特异性的敲除AgRP神经元中的Ptprd，能够阻断Asprosin对AgRP神经元的激活作用，AgRP神经元中Ptprd被特异性敲除的小鼠，能够很好的抵抗高脂食物引起的体重增加。

不仅如此，可溶性的Ptprd的配体结合域的小片段可以显著降低小鼠体内Asprosin的水平，抑制Asprosin对AgRP的激活作用，同时降低小鼠的进食和体重增长。