Alnylam是一家行业领先的RNAi治疗公司。近日，该公司在法语国家外周神经学会(SFNP)年会上公布了vutrisiran 3期HELIOS-A研究的18个月积极结果。vutrisiran是一种在研的RNAi疗法，每3个月皮下注射一次，用于治疗遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病(hATTR-PN)成人患者。之前，该研究在9个月时间点达到了主要终点和全部次要终点。

        会上公布的结果显示，该研究达到了18个月时间点测定的全部次要终点。与RNAi药物Onpattro(patisiran)3期APOLLO研究的外部安慰剂数据相比，vutrisiran治疗的患者：(1)神经病变损害在统计学上显著改善(mNIS+7评分：-0.46 vs +28.09;与安慰剂相比平均差异：28.55;p=6.5x10E-20)，18个月时有48%的患者mNIS+7评分改善，安慰剂组为4%。(2)生活质量在统计学上有显著改善(Norfolk QoL-DN评分：+1.2 vs -19.8;与安慰剂相比平均差异：21.0;p=1.8x10E-10)，18个月时有57%的患者生活质量相对于基线有改善，安慰剂组为10%。(3)步态速度(10-MWT相对基线：-0.024米/秒 vs 0.264米/秒;相对于安慰剂增加0.239米/秒，p=1.2x10E-7)、营养状况(mBMI相对基线：+25.0 vs -115.7;相对于安慰剂增加140.7分，p=4.2x10E-15)、总体残疾(R-ODS相对基线：=1.5 vs -9.9;现对于安慰剂增加8.4分，p=3.5x10E-15)方面在统计学上有显著改善。(4)在最终次要终点方面，正如预期的那样，vutrisiran治疗组患者血清TTR水平快速持续降低，与基线相比平均降低88%，与研究中的Onpattro治疗组相比显示出非劣效性。

        该研究中，在一个计划的患者队列中，在18个月时，接受vutrisiran治疗的患者，在多个探索性心脏终点上也显示出改善。与安慰剂相比，vutrisiran治疗的患者在心脏生物标志物终点NT-proBNP(一种心脏压力的测量指标)方面表现出改善(调整后的几何倍数变化：0.94 vs 1.96;p=9.6x10E-10)、在某些超声心动图参数方面也有改善(心输出量p=1.144x10E-5;左室舒张末期容积[p=4.021x10E-5]、整体纵向应变[p=0.3182]、平均左室壁厚度[p=0.5228])。此外，vutrisiran治疗的大多数可评估患者心脏锝(Technetium)摄取也有改善(摄取量相对于基线减少)，继续支持vutrisiran降低心脏淀粉样蛋白负荷和改善心脏疾病表现的潜力。该研究中，vutrisiran继续表现出令人鼓舞的安全性和耐受性。

        siRNA：沉默特异性基因，降低表达幅度达99%

        vutrisiran是一种在研的皮下注射RNAi疗法，用于治疗ATTR淀粉样变性，包括遗传性(hATTR)和野生型(wtATTR)淀粉样变性。vutrisiran能够靶向并沉默特定的信使RNA，在野生型和突变型转甲状腺素(TTR)蛋白制造出来之前进行阻断。

        vutrisiran每季度(3个月)皮下注射一次，可帮助减少TTR淀粉样蛋白在组织中的沉积，促进组织中沉积的TTR淀粉样蛋白的清除，并潜在地恢复这些组织的功能。vutrisiran利用了Alnylam公司的增强稳定化学(ESC)-GalNAc共轭递送平台，旨在提高效力和高代谢稳定性，可允许不那么频繁(infrequent)的皮下注射。

        目前，vutrisiran治疗hATTR-PN成人患者的上市申请正在接受美国FDA、欧盟EMA的审查。在美国和欧盟，vutrisiran均被授予了治疗ATTR淀粉样变性的孤儿药资格(ODD)，在美国还被授予了治疗成人hATTR-PN的快速通道资格(FTD)。vutrisiran正在接受美国FDA的优先审查，《处方药用户收费法》(PDUFA)目标日期为2022年4月14日。

        Onpattro-全球首个RNAi药物

        遗传性转甲状腺素(hATTR)淀粉样变性是一种可遗传的退行性致命性疾病，由TTR基因突变导致。TTR蛋白主要在肝脏中产生，正常情况下是维生素A的载体。TTR基因突变可导致异常的淀粉样蛋白积聚并损害身体器官和组织，如周围神经和心脏，导致难以治疗的周围感觉运动神经病变、自主神经病变和/或心肌病以及其他疾病表现。hATTR淀粉样变性代表了一个关键的未满足医疗需求，具有很高的发病率和死亡率，全球约有5万名患者。确诊后的中位生存期为4.7年，伴有心肌病的患者具有更短的生存期(中位数为3.4年)。

        Alnylam公司已推出了一款治疗hATTR-PN的药物Onpattro(patisiran)，该药于2018年8月获美国FDA批准，成为RNAi现象被发现整整20年以来获准上市的首款RNAi药物，适用于治疗hATTR-PN成人患者。

        Onpattro是一款通过静脉注射的RNAi药物，每3周给药一次。该药旨在靶向并沉默特异的信使RNA(mRNA)，阻断TTR蛋白的生成，这可能有助于减少沉积并促进TTR淀粉样蛋白在外周组织中的清除，并恢复这些组织的功能。