路易体痴呆(Lewy body dementia)，包括帕金森病痴呆(PDD)和路易体痴呆(DLB)，是继阿尔茨海默病(AD)之后第二种最常见的神经变性痴呆。整个皮层下和皮层脑区的路易体内含物，主要包含错误折叠和聚集的α-突触核蛋白，是LBD的组织病理学标志。

        虽然曾经被认为是两个独立的实体，但支持性的病理、临床、影像和神经化学数据的组合表明PDD和DLB属于同一大类疾病。它们有共同的神经影像学特征，有重叠的萎缩模式、葡萄糖利用和神经递质变化(皮质胆碱能障碍和纹状体/皮质多巴胺能障碍)。路易体的形成和传播伴随着进行性的神经变性，特别是影响多巴胺能和胆碱能神经元，导致PDD和DLB的运动和认知障碍的重叠。PDD和DLB都存在进行性的执行功能障碍和视觉空间异常，但在疾病过程的早期，外显记忆仍然相对完整。此外，PDD和LBD的非运动特征相似，包括快速眼动(REM)睡眠行为障碍、嗅觉减退、突出的视觉幻觉、唤醒波动和嗜睡、自主神经功能紊乱和抑郁/焦虑。

        LBD是一种多方面的疾病，具有核心的运动和非运动特征，常常导致在平衡症状疗效和药物副作用的情况下使用多种药物。标准多巴胺能疗法的使用受到非运动并发症的限制，往往导致运动症状治疗不足，而利伐斯汀(rivastigmine)仍然是美国唯一批准用于治疗PDD认知障碍的药物。

        Mevidalen(LY3154207)代表了一种新的机制，是多巴胺D1受体亚型(D1PAM)的选择性正性异生调节剂(PAM)。它的作用是增加D1受体的张力及其对多巴胺的亲和力，从而在多巴胺释放的时间和地点放大对多巴胺的反应。D1受体激动剂在其存在的整个过程中激活它们所能接触到的所有D1受体，并且由于高剂量时的过度刺激和耐受性发展的趋势，常常显示出钟形的剂量反应关系。

        相反，Mevidalen通过增强对剩余脑多巴胺(或管理的左旋多巴)的反应，将受到正常反馈控制，过度刺激的倾向较低。梅维达伦有可能通过增强额叶多巴胺能神经递质、激活皮质神经元、增强突触可塑性和D1介导的增强乙酰胆碱释放来改善认知表现。在mevidalen的临床前和一期试验中观察到的其他潜在效果，如减少日间困倦、增强运动功能、改善情绪和目标导向行为，从而减少冷漠(通过激活皮质和纹状体的D1受体)，也将有利于LBD。

        藉此， Indianapolis - Eli Lilly and Company的Kevin Biglan等人，利用(PRESENCE;NCT03305809)临床试验，评估mevidalen对轻度至中度IBD(PDD或DLB)患者的安全性和疗效与安慰剂相比。主要目标是测试假设，每天服用10、30或75毫克的mevidalen治疗12周，将导致认知能力的明显改善。次要目标旨在评估mevidalen治疗对LBD的运动和非运动方面的影响。

        PRESENCE是一项为期12周的2期研究，将LBD患者(N = 344)随机分配(1:1:1:1)到每日剂量的mevidalen(10、30或75毫克)或安慰剂中。

        主要结果衡量标准是认知药物研究的注意力连续性(CoA)综合得分从基线的变化。次要结果包括阿尔茨海默病评估量表-认知分量表13(ADAS-cog13)、运动障碍协会-统一帕金森病评分表(MDS-UPDRS)和阿尔茨海默病合作研究-临床全局变化印象(ADCS-CGIC)。

        他们发现：Mevidalen未能达到主要或次要认知终点。Mevidalen使MDS-UPDRS总分得到明显的、剂量依赖性的改善(与安慰剂相比，I-III部分之和，10毫克P<0.05，30毫克P<0.05，75毫克P<0.01)。

        与安慰剂相比，30毫克和75毫克的mevidalen剂量明显改善了ADCS-CGIC的得分(最小或更好的改善：30毫克P<0.01，75毫克P<0.01;中度或更好的改善：30毫克P<0.05，75毫克P<0.001)。

        血压、不良事件和心血管严重不良事件的增加在75毫克的剂量下最为明显。

        该研究的重要意义在于发现了：Mevidalen利用一种新的作用机制，在标准护理的基础上改善与LBD相关的运动症状，同时改善或不加剧与传统多巴胺能疗法相关的非运动症状。