纹状体多巴胺受体D2在运动协调和平衡中的作用：对DYT1肌张力障碍发病机制的认识
肌张力障碍是一种以持续或间歇性肌肉收缩为特征的运动障碍，引起异常的、经常重复的运动、姿势或两者症状兼有。它可能由基因突变、脑损伤或药物的副作用引起。DYT1或DYT-TOR1A型肌张力障碍是最常见的早发性全身性肌张力障碍，症状起病年龄为5-28岁。大多数受DYT1肌张力障碍影响的个体在DYT1或TOR1A基因的外显子5中共享一个三核苷酸缺失，导致torsinA的谷氨酸氨基酸残基丢失。在罕见病例中也报告了该基因的其他突变。DYT1的纯合突变导致发育迟缓和运动障碍，torsinA在大脑早期发育期间表
肌张力障碍是一种以持续或间歇性肌肉收缩为特征的运动障碍，引起异常的、经常重复的运动、姿势或两者症状兼有。它可能由基因突变、脑损伤或药物的副作用引起。DYT1或DYT-TOR1A型肌张力障碍是最常见的早发性全身性肌张力障碍，症状起病年龄为5-28岁。大多数受DYT1肌张力障碍影响的个体在DYT1或TOR1A基因的外显子5中共享一个三核苷酸缺失，导致torsinA的谷氨酸氨基酸残基丢失。在罕见病例中也报告了该基因的其他突变。DYT1的纯合突变导致发育迟缓和运动障碍，torsinA在大脑早期发育期间表达较高水平，尤其是位于基底节的神经元。
一般认为肌张力障碍不是肌肉疾病，而是由大脑缺陷引起的。以苍白球内侧核(GPi)或丘脑底核(STN)为靶点的脑深部刺激(DBS)可改善肌张力障碍症状，提示基底节回路的功能改变。纹状体通过胆碱能中间神经元(ChIs)和黑质多巴胺能终末之间纹状体回路的平衡调节来控制运动。胆碱能系统的改变在DYT1肌张力障碍的病理生理学中起着关键作用。抗胆碱能药物如三己基苯啶(THP)在临床上治疗DYT1肌张力障碍有效，提示DYT1肌张力障碍存在胆碱能异常。纹状体多巴胺D2受体(D2R)结合活性和表达水平降低已在DYT1肌张力障碍患者。纹状体D2R的减少是否是DYT1肌张力障碍的结果或原因尚不清楚。
本文提出了一个模型，将ChIs上的D2R信号减少、乙酰胆碱水平升高、LTD损伤和DYT1肌张力障碍的运动异常联系起来。本文使用了ChI特异性Drd2条件敲除小鼠(Drd2 ChKO)来验证D2R在ChIs中直接参与DYT1肌张力障碍发病机制的作用。分析了中棘神经元(MSN)特异性Drd2条件敲除小鼠(Drd2-sKO)，以探讨D2R对MSN在运动性能中的作用。
为了研究ChIs上D2R的降低是否会导致类似于Dyt1 KI小鼠的运动障碍。用孟德尔比率(p=0.999，卡方检验)获得Drd2-ChKO小鼠，表明Drd2-ChKO小鼠既不是胚胎也不是新生儿致死。Drd2-ChKO小鼠生长到成年后没有明显的发育延迟。为了评估D2R的敲除，测量了Drd2-ChKO中ChIs的自发放电特性以及D2R激动剂喹吡罗对其的调节作用。与对照组小鼠相比，Drd2 ChKO和ChDHet小鼠的放电频率显著增加。喹吡罗治疗后，所有基因型的放电频率均显著降低。Drd2 ChKO和ChDHet小鼠的ChIs静息膜电位与对照小鼠相比没有变化。这些结果表明成功地敲除了ChIs上的D2Rs。
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