C9orf72肌萎缩侧索硬化运动神经元中的线粒体生物能缺陷导致轴突稳态失调
肌萎缩侧索硬化症(ALS)是一种不可治愈的、快速进展的、致命的神经退行性疾病，其特征是上下运动神经元(MNs)的缺失及其轴突长达1米。人类是唯一受散发性ALS影响的物种。大约10-20%的ALS病例是家族性的，其中C9orf72六核苷酸重复序列扩增突变是最常见的原因。家族性ALS在临床和病理上与散发性ALS无明显区别，这一发现也支持了对单基因病因的研究，以更好地了解常见的病理机制。因此，人类诱导多能干细胞(iPSC)衍生的MN实验平台，结合配对基因编辑的等基因控制系，提供了一种强有力的方法，其既可以
肌萎缩侧索硬化症(ALS)是一种不可治愈的、快速进展的、致命的神经退行性疾病，其特征是上下运动神经元(MNs)的缺失及其轴突长达1米。人类是唯一受散发性ALS影响的物种。大约10-20%的ALS病例是家族性的，其中C9orf72六核苷酸重复序列扩增突变是最常见的原因。家族性ALS在临床和病理上与散发性ALS无明显区别，这一发现也支持了对单基因病因的研究，以更好地了解常见的病理机制。因此，人类诱导多能干细胞(iPSC)衍生的MN实验平台，结合配对基因编辑的等基因控制系，提供了一种强有力的方法，其既可以识别早期疾病驱动机制，也可以建立给定突变和表型之间的因果关系。
虽然ALS的临床表型包括高代谢和血脂异常已得到广泛认可，但对其潜在机制和/或与MN代谢状态的关系的了解还很有限。与星形胶质细胞相比，神经元主要依赖于线粒体氧化磷酸化，再加上超长的MN轴突，比它们的胞体直径长20000倍，这表明MN在维持轴突形式和功能的关键过程中特别容易出现代谢缺陷:轴突稳态功能失调。轴突功能的维持是一个高能量消耗的过程，这就提出了MN细胞能量学在ALS中是否受到干扰，其恢复是否促进轴突修复的问题。
为了解决这个问题，本研究对多个病人来源的诱导多能干细胞系和病人尸检样本进行了细胞和分子检测，这些样本中含有最常见的ALS致突变基因C9orf72。利用配对突变和等基因扩增校正对照，我们发现C9orf72MNs轴突较短，线粒体货物的快速轴突运输受损以及线粒体生物能功能改变。
RNA测序揭示了线粒体编码的电子传递链转录物的基因表达减少，对C9orf72-ALS死后组织的神经病理学分析重要地证实了腹角脊髓MNs中线粒体编码转录物的选择性失调，但在相应的背角感觉神经元中没有，其发现反映在蛋白质水平上。线粒体DNA拷贝数在体外和人死后组织中都没有改变。对C9orf72MNs线粒体生物发生的遗传操作纠正了生物能量的缺陷，也挽救了轴突长度和运输表型。
综上所述，本文的数据表明线粒体功能的丧失是C9orf72肌萎缩侧索硬化症轴突功能障碍的一个关键介质。增强MN生物能量学足以恢复轴突内稳态，从而为以线粒体功能为靶点的ALS开辟了新的潜在治疗策略。
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