家族性阿尔茨海默病发病年龄异质性的多因素病理模型
痴呆症是指慢性获得性进行性智能障碍综合征，临床上常以缓慢出现的智能减退为主要特征。与年龄相关的痴呆症如阿尔茨海默病(AD)，对现代社会构成了越来越大的负担。
痴呆症是指慢性获得性进行性智能障碍综合征，临床上常以缓慢出现的智能减退为主要特征。与年龄相关的痴呆症如阿尔茨海默病(AD)，对现代社会构成了越来越大的负担。
AD具有广泛的临床特征，根据AD的淀粉样蛋白假说，β-淀粉样肽(Aβ)的产生和聚集是一系列事件的始作俑者和主要因素，这些事件主要包括氧化应激、突触功能障碍、线粒体功能障碍和Tau蛋白(pTau)的过度磷酸化导致的神经退行性变。早老素1(PSEN1)、早老素2(PSEN2)和淀粉样前体蛋白(APP)的所有家族性AD(FAD)致病突变都与Aβ的产生或聚集有关，这是支持淀粉样蛋白假说的主要论点之一。PSEN1和PSEN2的突变都有利于产生易聚集的Aβ肽。在PESN1 FAD脑组织、细胞培养和小鼠模型中，Aβ肽的长度和比率发生改变，这一事实强化了它们对FAD病理生理学贡献的概念。
本实验检查了23名患者的大脑，重点是β-淀粉样蛋白(Aβ)的产生和沉积以及Tau病理特征。对于分布在发病年龄早(AoO)极端的14例患者，研究进行了全外显子捕获以确定基因型-表型的相关性。我们还研究了脑组织中的激肽组活性、蛋白酶体活性和蛋白多聚泛素化，并将其与Tau磷酸化谱相关联。
PSEN1-E280A患者AoO呈双峰分布。除AoO外，各组间无临床差异。尽管突变体PSEN1对Aβ的产生有影响，但在Aβ的产生和沉积方面各组之间没有相关的差异。然而，在高磷酸化Tau(pTau)病理学中发现了差异，其中早发患者表现出与应激激酶激活增加相关的弥漫性聚集模式的严重病理学。相比之下，迟发性患者表现出较少的pTau病理和独特的激酶活性。
此外，本研究还发现了影响早发患者泛素-蛋白酶体功能的新的保护性基因变体，这导致了差异磷酸化Tau的泛素依赖性降解更高。在PSEN1-E280A携带者中，γ-分泌酶活性的改变和Aβ的积累是早期AoO的先决条件。然而，Tau蛋白的过度磷酸化模式及其被蛋白酶体降解，这极大地影响了具有类似Aβ病理学的个体的疾病发病，暗示了FAD的多因素疾病模型。
综上所述，Tau诱导的异质性是两种AD变体的共同特征，提示了可应采用多靶点治疗方法治疗AD。
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