阿尔茨海默症长期以来集中于两种关键蛋白，β淀粉样蛋白和 tau 蛋白。多年来，制药公司主要致力于开发抗β- 淀粉样蛋白的阿尔茨海默病药物，但收效甚微。最近，药物发现已经转移到抗 tau 的药物上。一项新的研究在病人脑组织的缠结中，发现了 tau 蛋白的一种病理形式有助于疾病在大脑中的传播。

        这项新的 tau 发现明确告知了研发抗 tau 药物的企业，这种蛋白质在疾病过程的早期阶段可能有一组靶点，而在疾病的后期有其他靶点。

        “阿尔茨海默病的 tau 蛋白在每个阶段看起来都不一样，” 首席研究员 Judith Steen 说。“我们发现 tau 经历了一系列与疾病严重程度相关的循序渐进的化学修饰。这表明，我们需要对疾病的每个阶段进行不同的诊断和治疗。”

        这项研究发表在《Cell》杂志，这项研究属于 “Tau Consortium”，它的任务是加速发现新的治疗阿尔茨海默症和其他与 “tau 病” 相关的疾病——即 tau 蛋白异常。

        tau 随痴呆阶段而变化

        Steen 实验室的研究小组观察了 49 名 AD 患者和 42 名年龄相仿的无老年痴呆症或痴呆症患者大脑两个区域(额叶回和角回)组织中的 tau 聚集体。他们发现，阿尔茨海默症患者体内 tau 蛋白的化学成分发生了变化。tau 有几个在正常 tau 上没有发现的翻译后修饰(PTMs)。tau 的特殊化学修饰形式与痴呆的分期有关。

        逐步化学改性

        随着年龄的增长，即使我们没有患上痴呆症，tau 缠结也会积聚在我们的大脑中。“但是这些聚集物并没有那么丰富，看起来不像患有严重阿尔茨海默病的患者体内的 tau 聚集体，” 她相信 tau 在人体内第一次产生后会发生化学变化。他们的团队揭示了 tau 蛋白的 95 个 PTMs;其中大约三分之一以前没有描述过。

        Steen 说：“各种酶的化学加工会对原 tau 蛋白进行修饰。实例包括添加磷酸盐、甲基、乙酰基和泛素基团等。疾病的第一步似乎是从添加磷酸盐开始的，其他变化是循序渐进的。我们能够精确地看到这些修饰是什么，变化的程度，我们还可以将其映射到 tau 蛋白的一个精确区域。”

        可能需要不止一种药物

        研究小组的发现对阿尔茨海默病的未来治疗有着直接的意义。

        Steen 解释说：“要想成功地用抗体或小分子靶向 tau 蛋白，你可能需要不止一个来清除它。与晚期阿尔茨海默病相比，早期干预可能需要不同的治疗方法，因为与每个疾病阶段相关的 PTM 特征不同。”

        研究小组希望，探索这些关键的化学修饰可能有助于解释阿尔茨海默病的发展和进展，并进一步揭示 tau 蛋白在早期阶段的化学性质。

        FLEXITau 技术平台

        这项研究的关键是使用实验室内开发的一种新的质谱技术来测量蛋白质，它就是 FLEXITau，并在 2016 年的一篇论文中首次描述，它可以以前所未有的准确度对 tau 的样貌进行排序和量化。FLEXITau 利用生物化学、质谱和数据分析提供有关 tau 在脑组织中的化学修饰的信息。

        Steen 实验室利用这个平台来研究由 NIH 资助的脑库收集的神经退行性疾病患者的脑组织，并用它分析这些组织中的数千种蛋白质。

        FLEXITau 方法提供了对 tau 病理学的更深入的理解，团队认为这可能会导致新的治疗方法。它也可能有助于开发更好的诊断工具来识别阿尔茨海默病和其他 tau 相关疾病的生物标志物。