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重大进展！薛雪/师冰洋/郑蒙开发新的递送方法，将siRNA递送至大脑治疗阿尔茨海默病

作者：枫叶来源：iNature 日期：2020-10-24

导读

有毒聚集的淀粉样β积累是阿尔茨海默病(AD)的关键致病事件，它是由淀粉样前体蛋白(APP)通过BACE1(β位APP裂解酶1)和γ分泌酶裂解而产生的。小干扰RNA(siRNA)通过BACE1的特异性沉默显示出对AD治疗的巨大希望。但是，缺乏有效的siRNA脑部递送方法限制了该策略。

关键字：阿尔茨海默病 |

2020年10月9日，南开大学薛雪，河南大学师冰洋及郑蒙共同通讯在Science Advances 在线发表题为“Blood-brain barrier–penetrating siRNA nanomedicine for Alzheimer’s disease therapy”的研究论文，该研究开发了一种糖基化的“三重相互作用”稳定的聚合siRNA纳米药物(Gal-NP @ siRNA)，以靶向APP / PS1转基因AD小鼠模型中的BACE1。

Gal-NP @ siRNA具有卓越的血液稳定性，可以通过血糖控制的葡萄糖转运蛋白1(Glut1)介导的转运有效穿透血脑屏障(BBB)，从而确保siRNA降低BACE1的表达并修饰相对途径。值得注意的是，Gal-NP @ siBACE1给药可恢复AD小鼠的认知能力，而无明显副作用。这种策略支持RNA干扰疗法在神经退行性疾病中的实用性。

阿尔茨海默氏病(AD)是最常见的与年龄相关的神经退行性疾病，其特征是认知能力逐渐下降。2019年，AD影响了全球超过5000万人，预计到2050年将达到1.52亿。此外，目前全球每年的AD成本为1万亿美元，估计到2030年将翻一番。目前，使用乙酰胆碱酯酶抑制剂或N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂的临床治疗是姑息治疗的选择，只能适度地改善阿尔茨海默氏病患者的认知和行为，而不会减慢疾病的进展。因此，必须开发针对AD病理机制的疗法。

尚不清楚导致AD的确切病理机制。然而，由聚集的淀粉样β肽(Aβ)，含有高磷酸化tau蛋白的神经原纤维缠结和神经炎症组成的斑块是AD病理学特征。其中，BACE1(β位APP裂解酶1)及γ-分泌酶裂解淀粉样前体蛋白(APP)导致的Aβ异常积累被认为是AD的关键致病事件。因此，降低BACE1活性从而降低Aβ水平的策略已被认为是AD的潜在疗法。由BACE1抑制剂治疗剂已进入3期临床试验。但是，由于脱靶毒性和其他安全原因，一些BACE1小分子抑制剂已被制药公司搁置。尽管最近有这些失败，但BACE1仍被认为是AD最有希望的治疗靶标之一。

与基于小分子的方法相比，小干扰RNA(siRNA)通过以高靶向特异性，低有效剂量和相对简单的药物开发过程直接阻断致病性基因表达，为脑部疾病的治疗提供了有希望的疗法。沉默BACE1的慢病毒载体中的siRNA也已显示可改善AD神经病理学。然而，有效，安全地将siRNA全身性地递送至大脑仍然具有挑战性，这反映了生物屏障的存在。最近的研究表明，纳米运输方法具有克服这些挑战的巨大潜力。

据报道，通过全身性注射将BACE1 siRNA(siBACE1)递送至小鼠大脑可部分减轻AD神经病理学。但是，由于siRNA的脑积聚少和稳定性差，治疗效果不理想。在这项工作中，报告了一种有效的，无病毒的，可穿透血脑屏障(BBB)的siBACE1纳米递送方法，该研究在一个完善的AD小鼠模型中对其进行了评估，该模型具有临床转化的潜力。