阿尔茨海默症(Alzheimer's disease， AD)，俗称“老年痴呆症”，是一类主要发生于老年人且以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变。临床表现为记忆障碍、失语、失用、失认、视空间能力损害、抽象思维和计算力损害、人格和行为改变等。

        随着社会进步，人类平均寿命增长，老年痴呆症患病率也在不断上升。痴呆症患者难以生活自理，这对家庭和社会造成了极大的负担。令人遗憾的是，科学界至今仍未破译阿尔兹海默症发病的具体机制，更不用说开发相应的治疗方法和药物。

        近日，美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员在 Science 杂志发表了题为：Autosomal dominant VCP hypomorph mutation impairs disaggregation of PHF-tau 的研究论文。

        该研究发现了一种新的、罕见的痴呆症基因。这一发现也揭示了导致tau蛋白在大脑中形成的新途径，为阿尔茨海默病症以及其他其他及与之相关的神经退行性疾病开辟了新的治疗道路!

        作为一种神经退行性疾病，阿尔茨海默症的特征是患者大脑的某些部位聚集了一种叫做tau的蛋白。正常情况下，大脑中的tau蛋白可以与微管蛋白结合并促进其聚合成微管，而阿尔茨海默症患者大脑中的tau蛋白则异常过度磷酸化，并丧失正常生物功能。

        研究表明，特定的常染色体显性突变可导致阿尔茨海默症相关的病理tau蛋白的产生或聚集。然而，人类对于哪些内源性分解因子在神经退行性疾病中发挥了病因作用仍知之甚少。

        在此项研究中，研究人员对一些患有未知神经退行性疾病的、已故捐赠者的脑组织样本进行检查后，他们发现在大脑中含缬酪肽蛋白(VCP)基因发生了一种新的突变，患者的退化脑区产生病理tau蛋白，并形成神经元空洞——也被称为空泡(vacuole)。

        VCP突变系谱图和所处染色体位置

        研究团队将这一新发现的疾病命名为Vacuolar Tauopathy (VT)——一种神经退行性疾病，其特征是神经元空泡和tau蛋白聚集。

        值得一提的是，VCP是一种重要的基因，在中枢神经系统细胞中表达，其编码的VCP蛋白是AAA+蛋白家族(与多种细胞活性相关的ATP酶)的一员，该蛋白利用ATP水解产生的能量从各种大分子复合物中分离蛋白质。

        VCP蛋白的结构模型

        正如本研究的通讯作者Edward Lee博士所说的：“在细胞内，蛋白质聚集在一起，需要一个过程来把它们分开，否则所有东西都会粘在一起，不起作用，而VCP经常会参与到这一过程中。因此，我们认为这种突变破坏了VCP蛋白分解聚集物的能力。”

        研究人员还表示，他们观察到的tau蛋白与阿尔茨海默病中的tau蛋白聚集物非常相似。基于这些相似性，研究团队进一步探究发现VCP突变可以导致tau蛋白的病理聚集，并尝试以此为基点找到治疗这种疾病乃至其他神经退行性疾病的方法。

        VT的tau蛋白聚集物与AD的tau蛋白聚集物十分相似

        “我们发现了一种以前从未见过的神经退行性疾病模式，以及一种以前从未描述过的突变，罕见的遗传病通常可以帮助我们了解并治疗更普遍的疾病，”对此，Edward Lee表示：“如果能够提高VCP的活性，就可以帮助分解蛋白质聚合体，例如tau蛋白聚集。”

        如果VCP突变导致tau蛋白聚集进而诱发神经退行性疾病，那么反过来，促进VCP活性是否可以逆转这一过程?

        因此，开发以VCP为靶点的药物将是一条极具潜力的治疗途径，并有望减缓患者的疾病进展甚至彻底逆转阿尔茨海默病等神经退行性疾病。