众所周知，脑血管病患者绝大多数为缺血性脑血管病患者，根据今年8月份的统计数据，我国住院脑血管病患者中缺血性卒中患者占82%。因此，缺血性脑血管病急性期的治疗关键就在“降复发、降残疾、降死亡”。

        2020年10月10日，在中国卒中学会第六届学术年会暨天坛国际脑血管病会议2020(CSA&TISC 2020)上，大会执行主席、首都医科大学附属北京天坛医院王拥军教授以“缺血性脑血管病二级预防的新靶点和新证据”为题，就有关“降复发”方面的最新研究进行了汇报讲解。

        在“降复发”方面，王拥军教授主要介绍了一些缺血性脑血管病二级预防的一些新靶点和新研究，主要包括针对斑块炎症、斑块破裂、凝血方面的新靶点等方面。

        斑块炎症

        胰高糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RA)

        GLP-1RA是最近新兴的降糖类药物，可刺激人体胰岛素分泌并抑制糖原释放。这类药物在研发时发现，除了上述功能外，这类药物与血管生物学之间也存在紧密联系。可以引起包括脑血管在内的所有血管地改变。

        国际上有关这类药物的研究有很多，一项meta分析显示，使用GLP-1RA可以使非致死性卒中发生率降低15%，致死性卒中降低19%，总体卒中发生率降低16%，这些与体重以及血糖降低有高度相关性。在《STROKE》最新发表相关研究中指出，GLP-1RA药物具有抑制斑块炎症的作用。

        前蛋白转化酶前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)抑制剂

        PCSK9抑制剂是一类新上市的降脂药，这类药物主要可以抑制PCSK9。这是美国西南医学中学新发现的新靶点，目前在国内已经上市的此类药物共有两种，明年还有新的药物上市。目前国际上研发的已经上市或等待上市的此类药物共有9种。

        FOURIER研究是，有关PCSK9抑制剂预防卒中作用相关研究。该研究是依洛尤单抗血管结局临床Ⅲ期研究，筛选并纳入伴有血管病和血管病危险因素受试者27000人，其中一半患者使用依洛尤单抗，一半使用患者安慰剂。

        研究结果显示，依洛尤单抗可以显著并持久地降低低密度脂蛋白(LDL-C)。研究中关于依洛尤单抗降低心血管事件风险的结果数据显示，治疗组较安慰剂组可多降低15%，而两组患者的卒中发生率相差21%。卒中亚组分析显示，治疗组对全部卒中、缺血性卒中、缺血性卒中及短暂性脑缺血发作(TIA)均有明确预防作用，对于有卒中史患者减少二次复发也有统计学意义。

        反义核苷酸脂蛋白a[ASO-Lp(a)]抑制剂

        Lp(a)是斑块炎症的一个重要影响因子，受遗传因素影响，目前没有有效的降脂药物。Lp(a)作为一种血脂成分的同时，还会促进血管壁再生、炎症以及血栓地形成。在《新英格兰医学杂志》发布的由美国加州大学圣地亚哥分校研究者组织进行的研究中显示，使用Lp(a)反义核苷酸，治疗12周，延续随访16周，Lp(a)最多可以降低80%。

        斑块破裂

        抗血小板药物

        7月16日在《新英格兰医学杂志》最新发表的THALES研究是由美国、法国、西班牙和中国四国学者共同设计，研究覆盖全球的28个国家，其中有10%的病例来自中国。

        研究纳入急性发病24h的缺血性卒中(轻型卒中，NIHSS≤5)患者或者高危TIA(ABCD2≥6或症状性动脉狭窄大于等于50%)患者11000例，一半患者使用替格瑞洛+阿司匹林，另一半患者使用安慰剂+阿司匹林，治疗周期共30天。

        研究主要重点为首次发生卒中(缺血或出血)或死亡，次要终点包含了其他血管事件，安全重点为严重出血性事件。

        结果显示，替格瑞洛+阿司匹林组可以多降低卒中复发和死亡事件17%(P=0.015)，单从卒中事件看的话，卒中发生率可以下降19%(P=0.008)，单从死亡事件看的话，死亡发生率也略有下降，但无统计学意义(P=0.264)，此药还有降低患者残疾发生的作用。不过研究还显示除了令人担心的地方，替格瑞洛+阿司匹林组严重出血发生率显著增加(HR 3.99)，颅内出血或致死性出血事件发生率同样显著增加(HR 3.66)。

        研究结论显示，对于对于缺血性卒中和高危TIA患者，与单用阿司匹林相比，用替格瑞洛和阿司匹林联合治疗30天，可以减少卒中和死亡(NNT=92)，但增加严重出血风险(NNH=263)，即每治疗1000例患者，多降低11例临床事件，而增加4例严重出血。

        抗炎治疗药物

        在脑血管病尤其是动脉粥样硬化性脑血管病中，炎症反应是非常重要的一个过程。动脉粥样硬化性疾病抗炎治疗的主要靶点有5个，包括白细胞介素(IL)-1、IL-6、IL-18、NLRP3炎症小体以及微管系统，目前已开展了多项大型研究。

        秋水仙碱是从秋水仙花中提取出的一种生物碱，由于其有抗炎作用，早先用于治疗痛风。在目前开展的多项动脉粥样硬化性疾病抗炎治疗大型临床研究中，秋水仙碱是其中有较大进展的药物。

        关于秋水仙碱相关的心脑血管病试验一共完成了6项。其中COLCOT研究是量级最大的研究，共纳入2379例患者。

        这些研究显示，秋水仙碱可以使卒中发生率下降67%，下降幅度好于他汀和抗血小板药物。一项最新发布的meta分析显示，对于高心血管风险人群，使用秋水仙碱可以使得卒中事件显著下降。秋水仙碱是成功与否动脉粥样硬化性脑血管病的易得药物，在正在进行的试验(CONVINCE试验)中应进一步证实其有效性和安全性。

        CONVINCE试验的研究目的在于证实秋水仙碱对于非心源性栓塞患者卒中二级预防的作用。研究共纳入40岁以上无显著残疾的缺血卒中或高危TIA且肾小球滤过率>50 ml/min患者，目前该研究在5个国家预计入组2623例患者，随访时间12~66个月，预计2021年10月研究结束，并于2022年2月看到研究结果。

        凝血方面

        目前中国上市的抗凝药主要是针对Ⅹ因子和Ⅱ因子的相关口服或注射药物。国际上目前开发了一类新型抗凝药物——Ⅺa抑制剂，这类药物优势在于不会引起出血并发症。目前在国际上正在进行的卒中二级预防研究有两项。

        1. PACIFIC-Stroke研究

        这是关于拜耳公司研发的代号为BAY-2433334的新型Ⅺa因子抑制剂的研究，该研究是一项国际性、安慰剂对照、双盲计量Ⅱ期RCT，评估了BAY-2433334在急性非心源性肺栓塞性缺血性卒中患者中的疗效和安全性。该实验目前尚未结束。

        2.AXIOMATIC-SSP研究

        AXIOMATIC-SSP是一项关于是施贵宝公司研发的另一种Ⅺa因子抑制剂——BMS-968177的研究。这项正在进行的研究是一项国际性双盲、安慰剂对照、剂量范围Ⅱ期RCT,该研究观察了BMS-968177联合双重抗血小板治疗(100 mg阿司匹林和75 mg氯吡格雷)在病变部位伴颅内外动脉粥样硬化证据的卒中患者中预防卒中复发的作用。该实验同样尚未结束。

        这两项研究预期都需要两年时间，之后才能启动Ⅲ期研究，预计5~7年后才能看到Ⅲ期研究的结果。

        在未来不断的研究中，会给卒中二级预防不断增加“新的靶点、新的证据、新的药物”，使卒中二级预防会变得更为高效。