星形胶质细胞（Astrocyte，Ast）是中枢神经系统的主要细胞成分之一，约占正常成人中枢神经系统细胞总数的40%，其功能日益受到重视。其细胞骨架主要由微丝（MF）、微管（MT）和中间纤维（IFs）3种蛋白质组成，其细胞骨架的复杂变化在中枢神经系统的生理和病理变化中发挥重要作用，本文就生理病理条件下Ast细胞骨架的复杂变化（细胞骨架的生物学特性、信号转导途径、细胞骨架的构建与其在临床疾病中变化等）作一综述。

　　Ast数量巨大，约占正常成人中枢神经系统细胞总数的40%，具有十分重要的作用，在维持脑内平衡中起关键作用，通过合成和释放神经转导物质、调节突触的活性、支持及保护神经元的代谢来维持神经元的功能。MF、MT和IFs几乎参与细胞一切重要的生命活动，如细胞内各种细胞器的空间定位及其在细胞质的位置改变、细胞运动、细胞内外物质运输、细胞信号转导、细胞增殖分裂与分化等。

一、细胞骨架的生物学特性

　　细胞骨架是由蛋白纤维交织成的立体网状结构。如同一种内部框架，充满整个细胞质的空间，与外侧的细胞膜和内侧的核膜存在一定的结构联系。真核细胞骨架主要由MF、MT和IFs组成，它们分别由不同的蛋白单体组装而成，这些细胞骨架在细胞的生命活动中具有重要的作用。

（一）MF

　　MF是三种骨架结构中最细的，其直径约7 nm，主要由肌动蛋白组成，以游离球状肌动蛋白（G-actin）或聚合纤维状肌动蛋白（F-actin）形式存在，只有聚合态的F-actin才具有生物作用。G-actin聚合形成F-actin，使丝状伪足伸长，F-actin解聚引起丝状伪足回缩。聚合及非聚合态的肌动蛋白能与多种结合蛋白相互作用，这些结合蛋白对肌动蛋白的聚合及MF的稳定、长度及分布具有调节作用。MF骨架是细胞骨架的一种，与维持细胞形态、细胞分裂、细胞运动、细胞内物质转运及信号转导等多种功能密切相关：一般认为细胞外基质一整合素一细胞骨架轴是细胞感受外界机械信号并将其转化为生化信号的主要途径。

（二）MT

　　MT是一种涉及多种细胞功能的有活性的圆形多聚体，它在细胞的胞内运输、有丝分裂和减数分裂中染色体的分离、胞浆的分离、细胞运动以及信号感应中发挥重要功能。一个典型的MT单体由13根原丝组成，原丝是一种由α-/β-MT蛋白从头到尾排列的二聚体，这种从头到尾的结构赋予其正极和负极末端的特性。MT之间以MT相关蛋白相互联系，MT相关蛋白主要包括微管相关蛋白-1（MAP-1）、MAP-2、tau和MAP-4。

（三）IFs

　　IFs是直径介于粗MF和细MF之间，由一多基因家族编码的多种异源性纤维状蛋白组成的细胞骨架，IFs纤维蛋白能自发组装成柔韧的非极性的细丝，根据其基因结构和氨基酸的排列顺序，IFs可以分成五类：酸性胶质蛋白（Ⅰ型）和碱性胶质蛋白（Ⅱ型）主要表达在上皮细胞。波形蛋白（vimentin，Vim，主要在间叶细胞表达）、结蛋白（主要在肌细胞表达）、胶质纤维酸性蛋白（GFAP，主要在Ast表达）以及在周围神经系统的神经元表达的外周蛋白被归为Ⅲ型IFs。Ⅳ型IFs主要表达在中枢神经系统的神经元，包括低、中、高分子量的神经丝三联蛋白以及α-互联蛋白。核纤层蛋白是Ⅴ型IFs纤维蛋白，在核内膜的内部方向形成网络组织，贯穿于核内部。核纤层蛋白通过这些网络结构来调节核的形状、大小以及机械特性。

　　GFAP特异性地存在于Ast中，但在活性Ast中的表达更多。除了作为重要的标志外，它的合成还有自己独特的特点，广泛的生理生化损伤和严重的病理生理损害可刺激成熟Ast合成GFAP，这种神经胶质合成活跃的过程是Ast对脑内任何严重损害的一种特有反应.这种反应以Ast增殖、细胞体和核过度肿大为特征，可持续存在于任何受损部位。在活性胶质细胞的发展中，GFAP的表达增加，最后成为胶质疤痕的主要成分。这种不同形式GFAP的存在反映了Ast的活性状态，有实验表明GFAP的表达与Ast的活性呈正比。

二、Ast主要细胞骨架的信号转导途径及其骨架构建

　　目前发现胶质细胞的标记蛋白主要有Vim、GFAP和SIOO蛋白3种。其中GFAP是Ast的常用标记蛋白，被公认为Ast的特征性标志物。

（一）Vim

　　Vim属于细胞IFs蛋白家族的成员，在人体内主要存在于间充质来源的细胞（如内皮细胞）、胶质细胞和某些未分化细胞（如神经干细胞、神经祖细胞）中，是构成细胞骨架的重要成分，在维持细胞形态、固定胞内亚细胞结构、细胞分化和生长调节等方面起重要作用。

　　胚胎神经发育早期Ast前体的IFs 一般以Vim为主，以后逐渐被GFAP所取代。在正常成熟的中枢神经系统内，Ast一般不表达Vim，成年时仅在少数特殊的细胞内表达，如放射性胶质和小脑博格曼胶质细胞。Changjong等研究发现，大鼠脑损伤后，Vim在损伤灶周围区域出现表达，尤其在GFAP阳性反应性Ast中表达显著增高，同时在反应灶内发现Vim阳性反应性细胞，并认为Vim可能在多能祖细胞激活、分化和反应性Ast形成过程中起了重要作用。Vim阳性细胞的出现可作为胶质细胞增殖的标志。

（二）S100蛋白

　　S100蛋白是一种酸性钙结合蛋白家族，大多数存在于细胞内，为细胞内钙受体蛋白。S100蛋白家族大约有16个成员，其中S100A和S100B是其主要成员。哺乳动物的中枢神经系统中多以S100B形式存在。S100B蛋白是高度脑特异的，具有神经保护作用，可以提高神经元的存活率、促进胶质细胞发出神经突起、促进轴突的延伸。S100B是S100家族中第一个被鉴定的成员，虽然S100B在某些神经元中也能够表达，但它在Ast表达最多。S100B在脑外的其他细胞中也可以表达，如黑色素瘤细胞、脂肪细胞、软骨细胞，施万细胞、树突细胞等。

　　S100B除在细胞内存在外，也可被Ast细胞分泌，它的分泌调节受一系列因素的影响。在脂肪细胞中，由于儿茶酚胺的作用，S100B随着自由脂肪酸的释放而释放。然而S100B的被动释放多来自损伤或者坏死的细胞，S100B在脑脊液、血清以及羊水中的浓度变化常用来作为诊断的辅助标准或者是一种病理征兆。

　　作为细胞内的调节分子，S100B能够调节蛋白质的磷酸化、能量代谢、细胞骨架的动力学变化、Ca2+的平衡以及细胞的增殖和分化。Brozzi等和Saito等研究发现在神经元和Ast中胞内的S100B通过激活PI3K及其下游的信号通路来刺激其增殖和调节其分化，Tubaro等发现在肌母细胞中通过SlOOB通过激活IKKβ/NF-κB信号通路来调节其分化；同时，Saito等还发现在Ast中，S100B还可通过激活Src/PI3K/RhoA/ROCK信号通路来调节其迁移。在损伤或炎症反应后，被激活的Ast过度增生肥大，即胶质化，在胶质化的过程中SIOOB也表达增强。这提高了S100B通过Src/PI3K/RhoA/ROCK和Src/PI3K/Akt/GSK3β/Rac1信号通路或Src/PI3K模块促进反应性Ast向损伤区域迁移以及F-actin骨架稳定和形成的可能性。

（三）GFAP

　　GFAP是中枢神经系统中Ast所独有的细胞骨架蛋白，是Ast中主要的IFs蛋白。其中GFAP是Ast的常用标记蛋白，被公认为Ast的特征性标志物，损伤后Ast中的GFAP量的改变不仅是GFAP的磷酸化与去磷酸化的表型的改变的结果，同时也伴随着转录、翻译的变化，即GFAP过度合成是转录、翻译和磷酸化与去磷酸化的表型改变共同作用的结果。

　　大量GFAP的堆积不仅是造成反应性Ast胞体肥大，而且还是Ast参与胶质瘢痕形成的重要物质基础。GFAP的磷酸化和去磷酸化，与Ast中间纤维的组装和去组装有关，GFAP通过其氨基末端区域丝氨酸和苏氨酸的磷酸化和去磷酸化影响聚合和解聚过程，以保持中间纤维组装和去组装的动态平衡，从而进一步影响Ast的形态和功能。Valentim等研究发现当GFAP磷酸化时，中间纤维去组装为溶解状态，这种改变被认为是脑缺血后对周围环境和代谢改变的一种适应性反应，对脑组织起了积极的保护作用。GFAP的这种磷酸化状态变化可能与周围环境的离子强度、酸碱性、蛋白质浓度等因素有关；随着时间的变化，磷酸化GFAP的比例逐渐降低，即中间纤维组装增加。若中间纤维过度组装，可能会促进胶质瘢痕的形成，对轴突的再生具有阻碍作用，不利于神经功能的恢复。

　　Cancilla研究发现大鼠脑损伤后6h，GFAP mRNA的表达已可检出，4～5 d达高峰，7d开始回落，但仍处于较高水平。与免疫组织化学结果相比，GFAP表达的增加明显滞后于GFAP mRNA，说明GFAP的增加与GFAP mRNA表达的增强有关。Liu等的研究显示，缺血性脑损伤早期，在梗死区GFAP mRNA和蛋白的表达减少或消失这一过程先于神经元mRNA表达的减少和神经元的坏死，而在梗死毗邻区和对侧大脑半球相应区域GFAP mRNA和蛋白的表达迅速升高。可见，早期Ast的功能紊乱在缺血性脑损伤中具有重要的作用。而在缺血性脑损伤的后期，在广泛的区域内反应性Ast GFAP的表达明显增多，说明在缺血性脑损伤组织修复中具有重要的作用。

　　GFAP在Ast的表达受到多条信号通路的调控，Romao等研究显示神经元激活代谢性谷氨酸盐2/3受体后，分泌的人转化生长因子β1（TGF-β1）通过Smad和MAPK/PI3K两条经典和非经典途径来激活GFAP基因和调节Ast的分化。而Sun等研究发现用MRS2179阻断P2Y1受体2h后GFAP表达降低，进一步研究发现，P2Yl受体通过JAK2/STAT3来调节GFAP的表达，同时Ras/ERK信号通路也参与其中。Cheng等通过体外实验进一步研究发现Sin3A通过偶联Mecp2结合到GFAP的启动子来抑制GFAP的转录和细胞的分化，当Sin3A-Mecp2脱离之后，激活的STAT3能自发的结合到GFAP的启动子和外显子-1上，招募CBP/p300使组蛋白H3K9和H3K14乙酰化，进而促使GFAP基因的转录，可见Sin3A和STAT3在GFAP基因的转录调控中起了重要的作用。

三、Ast细胞骨架与临床疾病关系

（一）Vim与临床疾病的关系

　　Vim在脑损伤后的重新表达、Vim阳性细胞出现的范围与形成胶质瘢痕的大小和部位密切相关，通过观察胶质疤痕Vim的表达时间及表达强度的判断，可以判断脑损伤的程度及其范围，对于脑损伤的辅助诊断具有重要价值，同时，Vim阳性细胞的出现亦可作为胶质细胞增值的标志。

（二）S100蛋白与临床疾病的关系

　　S100蛋白是作为一种酸性钙结合蛋白家族，大多数存在于细胞内，为细胞内钙受体蛋白。哺乳动物的中枢神经系统中多以S100B形式存在。S100B蛋白具有高度脑特异性和神经保护作用，可以提高神经元的存活率，促进胶质细胞发出神经突起、促进轴突的延伸。S100B是S100家族中第一个被鉴定的成员，即使S100B在某些神经元中能够表达，然而它在Ast表达最多。

　　有证据显示，细胞内S100B的高度表达与黑色素瘤的恶性增殖有关，在其增殖中具有重要的作用。然而S100B的被动释放多来自损伤或者坏死的细胞。细胞外高浓度的S100B能通过直接作用于神经元和刺激Ast细胞释放NO两条通路来引起神经元的损伤。可见S100B作为一种活性蛋白，存细胞内和细胞外发挥重要的作用，将来有有可能成为临床疾病的一个干预靶点，对于临床疾病的辅助诊断和治疗具有重要的意义。

（三）GFAP与临床疾病的关系

　　GFAP的表达增强作为脑损伤后Ast反应性增生的标志，在活性胶质细胞的发展中，GFAP的表达增加，最后成为胶质疤痕的主要成分。成熟中枢神经系统中Ast的增殖，特别是Ast的过度增殖会严重影响中枢神经系统的修复与再生，最终影响并损害中枢神经系统的功能。GFAP的表达增强不仅是脑损伤后Ast反应性增生的标志，也是神经组织老化的表现之一，在神经元蜡样脂褐质沉积症中就发现GFAP贮积现象。Chen等研究发脱Alexander疾病引起的GFAP羧基末端的基因突变对丁细胞骨架网络的组装和形成是有害的，有激活细胞凋亡蛋白酶-3并减弱其生存能力的潜在危害。最近Ennen等研究显示细胞外液如血清中的GFAP也可以作为一种生物指标用来辅助诊断，他们发现新生儿出生后的第一周血清中的GFAP水平随着新生儿缺血缺氧性脑病（HIE）的发生而增加，而且也可通过核磁共振成像预测，可见，GFAP作为一种生物指标可用于体外疾病的辅助诊断以及检测其治疗效果。

四、展望

　　对于研究Ast病理生理改变的规律，细胞骨架蛋白是很重要的特异性指标 近年来，通过对神经元和胶质细胞的细胞骨架蛋白改变研究发现Ast可渊控神经元生存及突触功能活动性，但是对于Ast骨架研究，还有很多的未知领域，对其进行更广泛地研究，找出变化规律，能够为Ast有关的临床治疗提供明确的科学依据。因此如何深入研究GFAP细胞骨架表达的调控，有效控制Ast增殖，使其最大程度地发挥对神经元的保护作卅，避免其不利影响是仍然目前国内外神经系统疾病研究者所关注的重点。