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■本报记者 唐凤

“睡眠编织起了忧虑的乱丝。” 可能大多数人在某种程度上都赞同麦克白的抱怨。睡眠障碍，如阻塞性睡眠呼吸暂停和睡眠剥夺，都与患上动脉粥样硬化以及心血管疾病的风险增加有关。但这两件事是如何联系在一起的一直是个谜。

现在，一项小鼠研究或许找到了答案：这种联系是基于大脑向骨髓发送的信号。如果这个故事也发生在人类身上，那么这个机制或许也能帮助解释睡眠和其他疾病之间的联系，例如肥胖和癌症。

“老鼠的大脑、骨髓和血管之间存在一种以前未知的机制，这种机制可以防止动脉粥样硬化的发展。”该研究负责人、美国哈佛医学院和波士顿麻省总医院免疫学家Filip Swirski告诉《中国科学报》，“具体而言，大脑激素控制骨髓生产炎症细胞的机制，帮助防止血管损伤，这种抗炎机制是由睡眠调节的，当你经常睡眠紊乱或睡眠质量不佳时，它就会失效。”

这一发现强调了获得充足、高质量睡眠以维持心血管健康的重要性，并可能为抗击心脏病提供新的目标。相关论文近日发表于《自然》。

未参与该研究的费城宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院行为神经学家Namni Goel提到，并非所有睡眠不足的人都会患上心血管疾病，但这项新的小鼠研究“为人类研究打开了大门”，可以找出谁是最危险的。

“这似乎是迄今为止对血液和心血管危险因素与睡眠健康之间的分子联系最直接的证明。”美国国家睡眠障碍研究中心主任Michael Twery说，“研究有助于了解睡眠质量不佳和昼夜节律健康对血细胞和血管疾病的潜在影响，为开发更好的治疗方法开辟了新途径。”

失眠堵动脉

就在Swirski的论文发表一个月以前，西班牙科学家敲定，睡眠时间不足6小时或睡眠质量欠佳都可能增加罹患动脉粥样硬化的风险。

研究人员收集了西班牙3974名银行雇员的血管损害情况，其中2/3为男性，平均年龄为46岁，此前均没有心脏疾病。研究人员将他们分为睡眠时间不足6小时、6到7小时、7到8小时和超过8小时四组，在7天内佩戴活动记录仪记录睡眠情况，并使用3D超声技术检测他们的动脉粥样硬化情况。

结果发现，与每晚睡眠时间7到8小时的受试者相比，睡眠不足6小时那组的动脉粥样硬化风险增加27%。此外，在刊登于《美国心脏病学会杂志》的论文中，研究人员称，与睡眠质量好的受试者相比，睡眠质量欠佳的人罹患动脉粥样硬化的风险增加34%。

人们已经知道，在许多心血管疾病中，脂肪沉积在动脉壁上(动脉粥样硬化)，并可能使血管破裂，导致中风或心脏病发作。而免疫细胞，尤其是被称为单核细胞的白细胞，也发挥着关键作用。它们聚集在这些沉积物破坏血管的地方，并产生细胞，这些细胞有助于斑块的生长。

为了进一步研究睡眠和心脏病之间的联系，Swirski等人想知道睡眠以何种方式触发了刺激这种危险累积的免疫过程。

不过，“研究这种机制是困难的，因为它需要特定的控制良好的模型”。Swirski告诉《中国科学报》。怎么让模型尽可能准确，又能让动物不那么痛苦，成为他们面临的首个难题。

让老鼠拥有“婴儿般睡眠”

研究人员改造了老鼠基因，使它们容易形成动脉斑块。为了扰乱这些啮齿动物的睡眠，他们把老鼠放在一个笼子里，一根金属棒会在老鼠休息的12个小时里周期性地滑过地板。每隔2分钟，小鼠就会感觉到移动金属棒的轻推，然后需要醒来跨过金属棒。

Swirski指出，尽管听起来很糟糕，但这是该领域目前使用的最不具压力的睡眠干扰技术之一。“实验的设置类似于父母需要不断醒来，因为家里有个小婴儿。”他说。

与拥有健康睡眠的小鼠相比，在经历了12个星期的破碎睡眠后，小鼠动脉中的斑块更大，血液中的两种白细胞(单核细胞和中性粒细胞)水平也更高。研究人员发现，这些多余的免疫细胞是由骨髓中的干细胞产生的，但他们不知道是什么让这些干细胞如此活跃。

“因此我们研究了下丘脑，这是大脑中负责调节清醒状态的部分。”Swirski告诉记者，在长期睡眠不足的老鼠大脑中，下丘脑产生的一种叫做下丘脑分泌素的信号分子减少。

早在1998年，下丘脑分泌素就被发现是一种刺激食欲的物质，它还能促进人的清醒状态，而在嗜睡症患者的大脑中，产生这种激素的神经元是缺乏的。

Swirski研究组发现，在基因上无法产生下丘脑分泌素的老鼠的血液中也有更多的免疫细胞，这表明下丘脑分泌素可能是免疫细胞的一个重要“刹车器”。

随后，他们在老鼠骨髓中寻找表面带有下丘脑分泌素受体的细胞。结果发现，对下丘脑分泌素敏感的细胞是白细胞的一个子集。这种激素似乎能限制它们产生一种促进生长的蛋白质，这种蛋白质促使骨髓干细胞产生更多的免疫细胞。于是，下丘脑分泌素的减少使“刹车器”失灵，这些细胞最终会进入血液，进一步阻塞动脉。

“等一等，我们很忙”

为什么身体会有这种脑—骨信号?Swirski推测，制造免疫细胞需要能量，动物在醒着的时候需要这些能量进行其他活动。所以下丘脑分泌素除了促进清醒，还告诉骨髓细胞，“等一等，我们在忙别的事情”。当老鼠被反复唤醒时，这些产生下丘脑分泌素的神经元似乎会超时工作，直到超负荷为止。

波士顿塔夫斯大学遗传学家José Ordovás表示，这可能不是联系睡眠和血管疾病的唯一机制，但它可能有助于解释在人类中观察到的风险增加。该研究最近也发现，睡眠差或缩短的人们更容易患动脉粥样硬化，甚至在控制了肥胖和高血压等风险因素后也是如此。

Swirski研究组发现给老鼠注射额外的下丘脑分泌素能防止睡眠不足对动脉斑块的影响。不过，很少有科学家仅根据小鼠实验数据就认为，给人注射下丘脑分泌素是治疗动脉粥样硬化的好方法。

但哥伦比亚大学动脉硬化专家Alan Tall表示，研究表明阻断下丘脑分泌素的药物(如失眠治疗药物苏沃雷生)，可能增加心血管疾病的风险。“该研究的意义在于，他们发现了睡眠紊乱与动脉粥样硬化相关的生物学机制。但这项研究是在小鼠身上进行的，它对人类的适用性还有待确定。”Tall告诉《中国科学报》。

以色列理工学院神经科学家Asya Rolls也认为这项研究令人印象深刻，但她指出，不能保证人类有相同的睡眠系统，而且很难将老鼠的睡眠与人类的睡眠进行比较。但她认为，值得注意的是，这一新发现机制的影响远不止动脉粥样硬化，例如之前研究表明，睡眠片段化可以促进肿瘤的生长。“一旦你开始……影响免疫力，就开启了许多其他可能。”

Swirski团队目前正在研究这些结果是否适用于人类。“接下来，有许多问题需要回答。比如，在不同情况下这种信号途径的作用，而且不仅针对动脉粥样硬化，还有阿尔茨海默氏症、癌症和其他疾病。”他说。

相关论文信息：DOI:10.1038/s41586-019-0948-2

DOI:10.1038/d41586-019-00393-6

《中国科学报》 (2019-02-18 第3版 国际)