这项研究于2018年11月21日发表于《Nature》期刊上，并引起医学界的广泛关注[1]。

Jerold Chun来自Sanford Burnham Prebys(SBP)医学院研究所，是神经科学与衰老神经中心教授，Neuroscience Drug Discovery的高级副总裁，他说：“我们用最新方法研究了APP基因，这种基因可产生阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)的病理性标志物——淀粉样蛋白斑(amyloid β-protein，Aβ)。我们发现APP基因重组参与了AD的发病过程。” [2]

随着人口老龄化，人类AD的发病率不断升高。据预计，到2060年美国的患病人数将达到1400万，每年其医疗成本已超过25万亿美元，这给众多家庭带来了沉重的经济负担。然而，AD的病因至今未明，且尚未出现有意义的治疗方式。

Aβ假说的发现为AD的研究奠定了基础，但Aβ从何而来仍然是未解之谜。那么问题来了：

AD病人中Aβ产生的具体机制是什么?

为何400多种AD相关临床试验屡屡以失败告终?

且让Jerold Chun教授的突破性研究为您解答。

一

AD神经元中发现数以千计的APP基因重组

科学家们首先对AD及正常人脑神经元的基因组进行了比较分析，发现所有AD的神经元中， APP基因都出现大量重组突变，且这些突变不存在于正常神经元!!!APP基因可编码AD病理标志物Aβ，其在AD的形成中起到不可或缺的作用。

正常人的神经元内也存在少量的基因重组，而AD患者神经元中APP的基因重组突变以数以千计的形式出现，远超于正常神经元。

APP基因重组内缺乏内含子，由外显子连接、插入、缺失或单核苷酸突变而成。APP重组突变的多样性决定了Aβ的多样性。

为了检测APP重组编码的Aβ的细胞毒性，科学家们用APP重组基因生成了三组Aβ，发现其中两组毒性Aβ可引起细胞死亡。

另 家们还发现，在这些APP重组突变中，11种单核苷酸的突变与家族性阿尔茨海默病的已知突变相同。

11中APP基因重组突变与家族性阿尔茨海默病的已知突变相同[1]

二

比文字游戏更有趣的APP重组机制

首先，我们知道，在正常免疫系统里， B细胞通过基因重组使细胞内基因重新洗牌，进而筛选合成针对特定抗原的抗体。科学家们发现，在AD患者的神经元中也存在与B细胞相类似的基因重组过程。APP基因片段通过断裂、重组，重新插入原来的基因组中，此过程可产生数千种甚至更多的毒性Aβ。

Jerold Chun做了一个有趣的比喻：“如果把DNA看作细胞用来说话的语言，那么神经元中的APP基因就是一个单词，这个单词本身进行了新的排列组合，出现新的未被识别的单词，随后这些新的单词镶嵌入正常的语言密码中，从而产生更复杂多样的基因。”