生物素-硫铵素反应性基底节病(Biotin-thiamine responsive basal ganglia disease， BTBGD)1998年由沙特阿拉伯的Ozand等首先报道，该病主要表现为肌张力障碍和对称性基底节区病变，急性期对生物素和硫胺素治疗反应良好。BTBGD的患病率未知，已报道的病例多见于沙特阿拉伯人的近亲婚育子女，目前全世界仅有100余例的报道。近年来该病在其他人群中也陆续有报道，近期我国也报道了首例BTBGD患者。国外有学者认为，临床医生对该疾病的认识不足，临床中该疾病可能存在误诊和漏诊的现象。因此，我们对目前已经报道的BTBGD病例进行系统的回顾分析总结，并首次提出了BTBGD“宣武医院2017”诊断标准，以期为临床实践提供参考。

一、生物素和硫铵素的生理功能

生物素又称维生素H、辅酶R，属于水溶性B族维生素。生物素是所有生物体的必须维生素之一，动物细胞自身不能合成。人类生物素的来源除了经口摄入外，还可通过吸收大肠内细菌代谢产生的生物素。在哺乳类动物体内，生物素是丙酮酸羧化酶、丙酰辅酶A羧化酶、甲基丙二酸单酰辅酶A羧化酶和乙酰辅酶A羧化酶的辅酶，在糖异生、脂肪酸合成和氨基酸代谢的中间环节中起到了关键作用。另外，生物素还调控多个基因的表达，例如当体内生物素水平处于临界值下限时，它能够下调SLC19A3基因的表达，而高剂量的生物素可以上调SLC19A3基因的表达。然而，生物素发挥此作用的具体机制尚不清楚，可能与其激活鸟苷酸环化酶、促进NF-κB向细胞核内移位、通过生物素酰化修饰组蛋白等有关。

硫铵素也称为维生素B1，其活性形式硫铵素焦磷酸是体内许多能量代谢相关酶如：α-酮酸脱氢酶复合物(参与线粒体能量代谢)、转羟乙醛酶(参与戊糖磷酸化通路)、2-羟酰基辅酶A裂解酶(参与过氧化物酶体α-氧化)的辅酶。生物素和硫铵素协同在细胞能量代谢中发挥重要作用。

二、发病机制

BTBGD是一种常染色体隐性遗传病，位于染色体2q36.3上的SLC19A3基因是其致病基因。SLC19A3基因属于SLC19基因家族的一员，SLC19基因家族包括SLC19A1、SLC19A2、SLC19A3，共同负责编码将水溶性维生素摄入细胞内的功能蛋白。SLC19A3基因负责编码硫铵素转运体2(thiamine transporter 2，THTR2)，THTR2主要表达在人类的小肠、肝脏和脑。当细胞外硫铵素的浓度低于2mmol/L时，硫铵素需要通过激活THTR2进行跨细胞膜主动转运。而当细胞外硫铵素浓度高时，可通过被动扩散进入细胞内部。这也是本病补充外源性硫铵素治疗有效的原因之一。

SLC19A3基因的纯合突变可导致THTR2功能障碍，从而导致细胞内硫铵素缺乏，最终造成细胞能量代谢障碍。目前已知SLC19A3基因的突变基因型包括c.1264A.G (p.Thr422Ala)，c.68G.T (p.G23V)，c.74dupT， c.980-38dupA和c.980-14A.G，均可以导致BTBGD。但是，SLC19A3基因的基因型与表现型关联性差，即使同一家族中相同的基因型儿童，其表现型可以正常，也可以表现为严重的BTBGD，目前也发现少部分SLC19A3基因杂合突变的儿童也可出现BTBGD的临床表现。此外，SLC19A3基因的突变也与其他多种疾病相关，其中p.Lys44Glu和p.Glu320Gln的突变可导致Wernicke脑病， p.E320Q的突变可导致婴儿早期的癫痫痉挛发作。

三、临床表现

BTBGD常在幼年起病，平均发病年龄5-7岁，目前报道最小发病年龄为1个月，最大发病年龄为20岁。男女均可患病。患者的智能通常不受影响，但少数病情严重者也可伴有轻度认知功能障碍。BTBGD通常由发热、轻度外伤或手术所诱发。该病的主要症状包括意识改变、癫痫发作、锥体外系损害和锥体束损害的症状等。

1. 意识改变：部分患者可伴有意识状态的改变，困倦嗜睡，随着病情的进展，患者可出现昏迷并最终死亡。

2. 癫痫发作：主要为单纯部分性发作或全面性发作，抗癫痫药物治疗效果良好，多数患者应用一种抗癫痫药物即可有效的控制发作。

3. 锥体外系症状：主要表现为共济失调、肌张力障碍和构音障碍，部分患者查体可见齿轮样肌张力增高。

4. 锥体束症状：中枢性面瘫、眼外肌麻痹、偏瘫等。随着病情的进展，患者可逐渐出现四肢瘫痪，查体可见腱反射亢进、踝阵挛、髌阵挛和Babinski征阳性等。

除了上述常见的临床表现外，有学者报道了部分患者儿童时期出现自闭症的临床表现，部分患者成年后出现抑郁症状，这些症状是BTBGD的临床表现之一还是BTBGD的共患病还需要进一步的研究。