约75%的脑卒中患者会出现卒中后血压增高，其中56%的患者收缩压≥140mmHg(1mmHg=0.133kPa)，13%的患者收缩压≥185mmHg。2014年Fischer等的一项基于人群的研究表明，脑卒中发病后患者血压平均升高40.7mmHg，脑出血是脑卒中最重要的亚型，与脑梗死相比患者血压增高幅度更为显著(发病后首次收缩压平均值为189.8mmHg与158.5mmHg)，并且在发病后数天甚至数周内仍可维持在较高水平。很多观察性研究已经证实脑出血急性期血压越高，越可能增加患者神经功能恶化，预后越差，病死率越高。我国一项多中心大样本队列研究显示脑出血发病后12h内收缩压超过140-150mmHg，患者死亡或致残的风险增加1倍。但是目前脑出血急性期降压的时机和血压控制目标尚存争议，一种观点认为血压增高可促进血肿扩大，血肿周围水肿增加，这些会促使患者转归不良。另一种观点认为脑出血急性期血压控制过低，可导致血肿周围脑组织发生缺血性损伤。因此，脑出血急性期给予患者“合理的”血压管理对于遏制早期神经功能恶化和改善后期临床预后都具有重要意义。我们将主要对脑出血急性期血压增高的可能机制、强化降压的安全性与预后、血压控制与血肿扩大的相关性、降压药物的选择等内容做一综述。

一、脑出血急性期血压增高的可能机制

正常情况下，脑组织可耐受较大范围的血压波动，即平均动脉压介于50-150mmHg时，脑血管平滑肌可以随着血压变化相应地收缩或舒张，以维持稳定的脑血流量。当平均动脉压减低时，脑小动脉舒张;平均动脉压升高时，脑小动脉收缩。脑出血患者，尤其是合并高血压病的患者，脑血流量自动调节曲线右移，对血压剧烈变化的耐受能力也相应减弱。目前脑出血急性期血压增高的确切病理生理学机制尚不明确，现有的研究中主要包括以下几种学说：(1)脑出血患者常常合并慢性高血压：出血发生后由于脑自主调节功能紊乱、耐受能力减弱，血压骤然升高是对发病前血压控制不良的反应。(2)脑出血后的应激反应：患者交感神经系统、肾素-血管紧张素系统以及皮质激素系统等神经内分泌系统的异常激活，循环系统儿茶酚胺、脑钠尿肽等生物活性物质水平增高，导致血压骤升。(3)Cushing-Kocher反应：即脑干受压反应，由于血肿的占位效应和血肿周围水肿的扩大致持续性颅内压增高，超出脑自主调节功能的承受范围，需要通过增高外周血压以维持脑灌注压。脑出血后脑血流动力学急剧变化，血肿与血肿周围脑组织的静水压力梯度改变，可能会诱发持续性出血致血肿扩大，进一步加重神经功能恶化。但是这种脑自主调节功能的严重紊乱并不会发生在每一次出血事件中，而是与血肿体积过大、血压过低、神经功能损伤程度相关。慢性高血压病是脑出血发病、复发以及出血后血压增高的最重要的危险因素，脑出血后血压可明显升高，反之如果出现高血压危象或短时间内血压骤升也可诱发脑出血。其他危险因素还包括：出血位于自主神经调节中枢、出血后头痛、感染、精神心理因素等。

二、脑出血急性期强化降压的安全性与预后

(一)脑出血急性期快速降压是否会诱发脑缺血性病变

脑出血急性期快速降压的安全性目前仍存有争议，人们主要是担心强化降压会导致血肿周围交界区因灌注不足而继发缺血性损伤，特别是合并慢性高血压病的患者，由于其脑血流量自动调节范围上、下限均上移，对低血压的耐受能力减弱，因此在急剧降压后可能会因灌注不足诱发脑缺血性损伤。随着功能影像技术的发展，很多研究对脑出血患者进行MRI弥散加权成像(diffusion-weighted imaging，DWI)检查，结果显示约23%-41%的患者存在血肿周围组织的急性缺血性病变。但也有研究表明血肿周围半暗带区域与组织低灌注和低代谢相关，并不是缺血性损伤。目前CT灌注成像(computed tomographic perfusion imaging，CTPI)可快速准确地评估血肿及其周围组织的灌注缺损情况。在2013年国际卒中大会公布的ICH-ADAPT(Intraeerebral Hemorrhage Acutely Decreasing Arterial Pressure Trial)研究纳入了75例起病时间在24h以内收缩压>150mmHg的脑出血患者，入组患者被随机分配至强化降压组(收缩压<150mmHg)和常规降压组(收缩压<180mmHg)，随机分配后2h进行CTPI检查，2h后强化降压组收缩压明显低于常规降压组[(140±19)mmHg与(162±12)mmHg]，但是两组患者血肿周围脑血流灌注却无明显差异。并且为了探讨这一问题，Gould等和MeCourt等又对ICH-ADAPT研究的数据进行了事后分析，证实强化降压不会诱发血肿周围水肿扩大，也不会增加边缘区低灌注的脑组织体积，为脑出血早期积极降压治疗的安全性提供了佐证。但是ICH-ADAPT研究入组患者较少，提供的证据力度有限，目前ICH-ADAPT-2(Intracerebral Hemorrhage Acutely Decreasing Arterial Pressure Trial 2)研究正在积极开展，研究结果拭目以待。

(二)脑出血急性期强化降压与患者的安全性与预后

目前脑出血急性期血压管理仍具有争议，现有的不同指南对于脑出血后降压目标和降压治疗启动时机指导意见不尽相同。近年几项重大的随机对照试验也有结论相左的结果。主要包括INTEACT(Intensive blood pressure reduction in acute cerebral hemorrhage trial)，INTERACT-2，ATACH(Antihypertensive Treatment of Acute Cerebral Hemorrhage trial)，ATACH-2，ICH-ADAPT研究等。2008年的INTERACT研究口刈是INTERACT-2的试点研究，是一个开放标签随机对照试验，纳入了404例起病6h以内的脑出血患者。研究者将患者随机分组至强化降压组(目标收缩压<140 mmHg)和标准降压组(目标收缩压150-180mmHg)，两组基线血压无明显差异，结果显示早期强化降压是安全可行的。基于这项研究结果，2010年美国心脏协会/美国卒中协会(American Heart Association/American Stroke Association，AHA/ASA)自发性脑出血诊治指南一划也做出了新的推荐，认为脑出血急性期收缩压在150-220mmHg的患者快速降压至140mmHg可能是安全的(IIa类推荐，B级证据)。这无疑为脑出血后血压管理的相关性研究打开了一个良好的开端。2013年的INTERACT-2研究则将研究样本量增加到了来自21个国家2839例发病在6h以内的脑出血患者，仍随机分为强化降压组(目标收缩压<140mmHg)和标准降压组(目标收缩压150-180mmHg)，不同中心跟据各自医疗条件给予口服或静脉降压药物的方式将患者血压在1h内降至达标，维持强化降压治疗7d。该试验的主要终点为90d后患者死亡或严重残疾[改良Rankin量表(mRS)评分≥3分]，关键次要终点通过有序分析mRS评分评价患者的身体功能。随访90d主要终点结果显示强化降压组有719例(52%)发生死亡或严重残疾，而标准降压组为785例(55.6%)，提示强化降压不能改善患者死亡或严重残疾(OR=0.87;95%CI 0.75-1.01;P=0.06)。但是关键次要终点则显示强化降压使mRS评分分布发生了显著的有利转换，强化降压的患者功能恢复显著优于标准降压组(OR=0.87;95%C1 0.77-1.00;P=0.04)。此外该研究再次证实了强化降压治疗至140mmHg是安全的，治疗过程中不良事件无显著增加，为脑出血急性期降压目标及降压时机的选择提供了重要的证据。因此AHA/ASA在2015年再次更新指南，提高了证据级别，推荐对于收缩压在150-220mmHg的住院患者，在没有急性降压禁忌证的情况下，快速降压至140mmHg是安全的(I类推荐，A级证据)，并可能改善患者的功能预后(IIa类推荐，B级证据)。

2010年的ATACH研究也是ATACH-2的试点研究，纳入了60例起病6 h以内血压≥170mmHg的脑出血患者，这些患者被随机分配至目标血压不同的3组，第1组为170-220mmHg，第2组140-170mmHg，第3组110-140mmHg。研究结果显示，血压在特定的安全阈值下患者的病死率和神经功能恶化比例有所减低，早期强化降压可能是安全可行的。但是该研究的主体研究ATACH-2结论则与之不同。在ATACH-2的原始设计中，研究者计划纳入1280例患者，但是由于过早显示试验结果无效而被迫提前终止，结果发表在2016年的《新英格兰医学杂志》上。ATACH-2是一个多中心、开放标签、随机对照试验，纳入标准包括发病在4.5 h以内、格拉斯哥昏迷量表(Glasgow Coma Scale，GCS)评分≥5分、首次cT血肿体积<60ml的脑出血患者，患者被随机分配至强化降压组(目标收缩压110-139mmHg)和标准降压组(目标收缩压140-179mmHg)。随机分配后静脉给予尼卡地平降压治疗，如果尼卡地平的最大剂量仍不能使血压达标，则联合拉贝洛尔、地尔硫革或乌拉地尔降压治疗。研究的主要终点为随访3个月死亡或残疾(mRS评分4-6分)。研究提前终止时已纳入了1000例患者，其中56.2%为亚洲人群，强化降压组和标准降压组各500例。强化降压组达到主要终点事件的比例为38.7%(186/481)，而标准降压组为37.7%(181/480)，两组比较差异无统计学意义(调整后RR=1.04，95%C1 0.85-1.27，P=0.72)。关于安全性，随机分组后72h内治疗相关的不良事件两组分别是1.6%和1.2%，差异无统计学意义;但是7d内肾功能受损的发生率强化降压组明显高于标准降压组(9.0%与4.0%，P=0.002)，并且伴随着强化降压，90 d严重不良事件发生率也在显著上升(25.6%与20.0%;调整后RR=1.30，95%C/1.00-1.69，P=0.05)。提示与标准降压相比脑出血早期收缩压快速降至110-139mmHg不能降低患者死亡或残疾的发生率，不能改善预后。

除以上几项研究外，SCAST(Scandinavian Candesartan Acute Stroke Trial)和ENOS(Efficacy of Nitric Oxide in Stroke trial)等研究也论证了脑卒中(脑梗死和脑出血)急性期降压治疗的临床结局，其中也包括约15%的脑出血患者。SCAST研究是一项多中心、随机、安慰剂对照试验，入组了来自9个北欧国家的2029例急性脑卒中患者，274例(14%)为脑出血患者，发病30h内随机予坎地沙坦或安慰剂治疗，治疗持续7 d，复合终点为随访6个月患者发生血管事件(血管性死亡、非致死性卒中或心肌梗死)和通过mRS评分评价患者的神经功能。结果显示坎地沙坦降压治疗并不能使急性卒中患者获益，甚至还存在一定的风险。ENOS研究再次验证了SCAST研究的结果，该研究入组了4011例急性脑卒中患者，其中629例(16%)为脑出血患者，发病48h内治疗组随机予硝酸甘油帖降压治疗，持续7d，对照组则不予硝酸甘油帖治疗，主要终点为90d通过mRS评分评估患者神经功能。结果显示硝酸甘油帖虽能安全地降低卒中后血压，但是对功能预后并没有明显的改善作用。分析SCAST研究和ENOS研究的中性结果可能与以下因素相关：第一，降压时机太迟。SCAST研究从发病到随机分组的时间为18h，ENOS研究为26h，而INTERACT和INTERACT-2研究的平均时间为3.39h和3.7h。第二，这两个研究中脑出血占全部脑卒中患者的比例很小，分别为14%和16%，对总体结果影响有限，目前大部分脑梗死的降压研究多为中性或阴性结果，而强化降压或许仅有益于脑出血患者的预后。

以上几项重要研究中，影响最为广泛的就是INTERACT-2和ATACH-2两个研究。虽然ATACH-2研究的结论看似与INTERACT-2研究相矛盾，但两个研究在试验设计上有诸多不同，应当考虑这些重要差异，主要包括以下5点：第一，ATACH-2研究纳入的患者起病时间更短(分别为182min、3.7h)。第二，基线血压更高。INTERACT-2研究仅有48%的患者收缩压高于180-mmHg。而所有ATACH-2研究的患者首次收缩压均大于180mmHg。第三，INTERACT-2研究仅有34%的患者在1h内血压达标，而ATACH-2研究强化降压组有87.8%的患者2h血压达标。第四，在随机分组后INTERACT-2研究强化降压组第1小时平均收缩压为150mmHg，标准降压组为164mmHg;ATACH-2研究则降压幅度更大，2h内强化降压组的平均收缩压为128.9mmHg，标准降压组为141.1mmHg，此时两组的平均血压就已明显低于设定的阈值血压。第五，强化降压治疗持续时间不同。INTERACT-2研究要求血压达标后，平稳降压治疗持续7d，而ATACH-2研究可能考虑到脑出血后24h是血肿扩大的主要时间段，而快速降压的主要目标是限制血肿扩大从而改善预后，因此其治疗窗口期为24h。因此ATHACH-2研究强调了更快、更大幅度的降压治疗，尝试将收缩压快速降至120mmHg，从结果上看，这种尝试可能过于激进，选择更为合理的降压标准才能有更大的临床获益。因此更强调了选择合适降压目标的必要性，综上血压降至140mmHg是安全的，并且可能改善神经功能预后。