若干遗传性障碍是以伴发肌张力障碍和帕金森症为特点的。目前这些障碍的遗传基础已得到确定。这些障碍包括公认的伴发肌张力障碍-帕金森综合症的“神经功能”疾病，比如由GTP环水解酶1(GCH1)基因突变引发多巴反应性肌张力障碍，以及主要表现为帕金森综合征并伴有肌张力障碍特征的神经变性疾病等。这些“帕金森综合征-肌张力障碍”经常出现在帕金森基因PARK2和PINK1基因突变携带者中。

由于肌张力障碍是帕金森病-肌张力障碍的临床表现，而多巴反应性肌张力障碍患者则仅有帕金森症状，所以仅根据临床情况是难以对个别患者进行分类的。肌张力障碍和帕金森病之间的界限可能因此比之前所想像的更难确定，这就要求对病人要有更详细的纵向表型记录。

实际上来说，尽管随着新一代测序技术的出现和诊断测试实用性的增强，产出了大量的遗传数据，但是对基因型-表型的系统性评估却落后于遗传学的进展，而且大多数结果并未被转化到临床实践中。在这个问题上，来自于Brain的Mencacci等人妥帖地描述了在GCH1基因突变携带者突出的帕金森综合征现象。

鉴于多巴反应性肌张力障碍的患者的亲属会有纯粹的“帕金森氏病”症状出现的现象，他们系统地收集和研究了四个隐含GCH1基因突变的无关血统，并且回顾了类似的文献报告。该研究总共有8例来自不同种族并以帕金森病为主导的病例。他们都主要在多巴胺转运蛋白密度或摄取氟等多方面表现为非对称降低。

这些情况与多巴胺神经元变性保持一致。基于这一发现，作者推测，散发的帕金森氏病，也可能是由GCH1基因突变引起的。为了验证此观点，他们评估了已有的1318位帕金森氏病患者样本和1635位对照组样本的全外显子组数据的GCH1基因突变情况，也加入了来自ExomeVariantServer(EVS)的4300个附加对照数据集。

这项研究寻找到11对GCH1杂合非同义突变，其中10对在帕金森氏症患者可检测到，仅有3对存在于对照组中，另有两对在实验和对照组中被同时发现。在帕金森氏症患者的报告中，推算出的GCH1基因突变的频率(0.75%)明显高于对照组(0.1%)。

接着，使用了更为保守的方法用于这项统计，这种算法只统计那些单独存在于帕金森氏症患者中，并且通过作者使用的四种生物信息学预测方法检验有致病性的GCH1突变。

统计结果显示在这些患者中仅仅有0.38%突变频率。然而,若与联合对照组(已有和EVS库内)相比时，这种频率差异仍然显著(P=0.001;Fisher精确检验)。实际上，毫无疑问帕金森综合症是多巴反应性肌张力障碍的一个重要特性，它甚至是GCH1基因突变唯一的表现。

但是，由于外显率的下降、GCH1表达量的变化程度较大，以及它们在实验组和对照组中总的来说都比较罕见等因素，他们的出现频率远低于关联分析中的单核苷酸多态性频率。

这恰好佐证了GCH1突变与帕金森病之间存在因果关系而并不仅有关联关系。无独有偶，Tadic等人(2012)在最近的一次全面回顾多巴反应性肌张力障碍相关文献时，发现了一些有趣的帕金森症临床流行病学细节：

第一，帕金森综合症相对来说，在GCH1突变携带者较常见(27%罹患帕金森综合征，82%则有肌张力障碍);第二，帕金森综合征的频率取决于肌张力障碍发病年龄(26%的基因GCH1突变携带者于15岁之前发病，53%病患于15岁之后发病)。

在我们研究的15个GCH1基因突变携带者组中，9例具有明显的帕金森综合征临床症状，包括两例明显的、典型的可以诊断为特发性帕金森病的帕金森综合征病患。值得注意的是，我们的两例“帕金森氏症”其中的一位携带已知c.206C>T;p.P69LGCH1突变的病患曾在6岁时首次出现脚张力障碍。肌张力障碍症状仅表现为轻微的进展，每天几乎没有变化。

在她20岁的时候首先是左手静止性和动作性震颤，紧接着发展到全身。病人在30岁左右怀孕过后，全身性运动迟缓日渐明显，这时候开始接受左旋多巴治疗。最初良好的治疗反应仅持续了几个月，之后的治疗过程中需要增加剂量，几年后却导致广义左旋多巴诱发的运动障碍。

现在，在病人63岁的时候，由于反应迟钝，出现了僵直和姿势不稳并伴有的显著行走困难的症状。事实上，我们的病例报告和Mencacci等人所述非常类似。他们所研究的几个的患者也是最初表现出早发性肌张力障碍，接着是帕金森综合征特征的出现和发展，甚至后来在表型上呈现主导地位，从而诊断为帕金森氏病。

除了导致广泛的运动症状和多样化病程之外，GCH1基因突变也可保持完全隐形，这种现象称为外显率降低。虽然外显率降低是公认的，特别是在男性病例中的典型表现，但对于罹患多巴反应性肌张力障碍的个体来说，这一现象难以预测。这给那些为突变携带者家庭提供咨询服务工作的人员带来了挑战，并且使得(新)GCH1突变的潜在致病性评估更加复杂。

下文是我们所研究的一个无症状但携带GCH1基因突变体(c.610G5A;p.V204I)的案例：此突变是Mencacci等人在他们的外显子组测序实验中发现的，它是一种在3/10的帕金森病人当中可能复发致病的突变。这种突变也在EVS对照组中被发现，它也有另一种可能是罕见的良性变异。

神奇的是，Mencacci等人研究的的先证实验(2014年)找到了一例复合杂合状态pV204I的变化。但是，该病人的病症并不严重，仅呈现典型多巴反应性肌张力障碍形式，未见复合杂合体的GCH1突变携带者通常具有的婴儿发病表型。这让我们对特殊突变的致病原理又产生了疑问。

其他单基因遗传性肌张力障碍也可伴有帕金森病的迹象，这进一步增加肌张力障碍和帕金森病之间的关系复杂性。例如，DYT1型肌张力障碍患者最初是由于突出的肌张力障碍震颤而误诊为帕金森氏症。同样地，由于ε-肌聚糖基因的发生突变而患有肌阵挛-肌张力障碍的病人也会表现出帕金森特征，甚至可能对高剂量的左旋多巴治疗反应良好。

这些例子再次强调了基因检测在判断运动障碍确切原因时发挥的重要性。在Mencacci等人的文章中最后一个关键问题是：神经退行性疾病是否为GCH1基因突变的结果。

印证这一观点的是，这四个病人均被记录到突触前多巴胺不足，正如他们在文献中鉴定的四个案例。(此外)一些我们自己的病人表现出镜像运动和发育运动障碍，甚至痴呆，这些特征通常都是出现在神经退行性病变的状况下的，这就进一步证实上述想法。

有趣的是，帕金森病的迹象也被报道为在GCH1基因突变携带者后续治疗中一种相对而言比较常见的残留运动征象，与年龄发病相关的频率范围为17-24%。Mencacci以及其他人。提出了有趣的假说，即一些GCH1基因突变的携带者(开始)是能够补偿突变的所带来的影响的，例如GCH1基因的单倍剂量不足，但几十年之后会逐渐发展为神经退行性病变。

对潜在的脑网络的变化和潜在的补偿机制失败的充分了解，会帮助预测疾病的临床表现和个人突变携带者基因表达。在这样的背景下，对拥有不同表型诸如非显性、肌张力障碍、主导性帕金森症状的GCH1突变携带者所做的前瞻性临床分析、详细神经影像诊断以及电生理检测而得到的各种结果都可作为他们潜在的内表型。

更重要的是，即使在今天，这些调查结果和注意事项是否具有临床意义：神经退行性疾病是否能被多巴胺替代疗法所控制?至少目前有报道显示：早期治疗可减少甚至阻止儿童复合杂合GCH1基因突变所引起的发育迟缓，这表明低剂量左旋多巴治疗可能作为一种预防性措施，同样适用于非显型杂合GCH1基因突变携带者