阿尔茨海默症和帕金森病是不一样的。它们影响着大脑的不同区域，遗传和环境的危险因素也明显有区别。帕金森病有运动功能障碍，双手振颤，抬不起，迈不开步，直不起腰等症状。阿尔茨海默症最主要症状是记忆差，严重时分不清子女，不认路，人格出现障碍，但运动功能正常。

        但在生化水平上，这两种神经退行性疾病竟然看起来相似。这是 Emory 大学 Keqiang Ye 博士所领导的科研团队，在寻找帕金森病一个潜在的药物靶点时所发现的。相关文章于 7 月 3 日在线发表在 Nature Structural and Molecular Biology 上。

        阿尔茨海默症和帕金森病都有粘性蛋白积累

        在阿尔茨海默症(AD)和帕金森病(PD)中，一种粘性蛋白在脑细胞中形成有毒的团块。在阿尔茨海默症中，细胞内的麻烦制造者被称为 Tau 蛋白，使神经原纤维缠结。在帕金森氏病，粘蛋白是α- 突触核蛋白，形成了 Lewy 小体。

        Ye 和他的同事已经发现了一种酶(天冬酰胺内肽酶或称 AEP)会修饰 Tau 蛋白让它更具有粘性和毒性。阻断 AEP 的药物在阿尔茨海默症的动物模型中体现出有益的效果。文章以“Cleavage of tau by asparagine endopeptidase mediates the neurofibrillarypathology in Alzheimer’s disease”为题发表在 2014 年的 Nature Medicine 上。

帕金森病人的样本中有 AEP 酶产生的片段

        在 2017 年新发表的文章中，Emory 大学的研究团队揭示了 AEP 也是以同样的方式作用于帕金森氏病的α- 突触核蛋白。

        Ye 博士介绍说：“在帕金森氏病中α- 突触核蛋白的表现很像阿尔茨海默氏症中的 Tau。我们认为如果 AEP 修剪 Tau，它也很可能会修剪α- 突触核蛋白。”

        Ye 博士的团队发现在帕金森氏病人的脑组织样本中可以发现 AEP 剪刀产生的特有的α- 突触核蛋白片段，而对照样本中却没有。AEP 在年龄依赖的机制中被活化，在 N103 位点切割人的α- 突触核蛋白。

        在对照的大脑样本中 AEP 局限于溶酶体，这个处理“垃圾”的细胞器中。但在帕金森病人的样本中，AEP 从溶酶体中泄漏出来，到了细胞的其余部分。

        在小鼠大脑表达和抑制该片段证明了其作用

        研究人员发现由 AEP 产生的α- 突触核蛋白片段比全长蛋白更容易聚集成团，在小鼠的大脑中存在时毒性更大。在小鼠大脑的黑质中过表达 AEP 切割的α- 突触核蛋白 1 -103 的话，会造成多巴胺神经元的损失和运动缺陷。此外α- 突触核蛋白突变为 AEP 不能切割它的状况时，毒性较低。抑制 AEP 介导对α- 突触核蛋白的切割时，会减少α- 突触核蛋白的病理作用。这些发现支持 AEP 在α- 突触核蛋白为关键介质的帕金森病中的作用。

        Ye 博士提醒说 AEP 不是能将α- 突触核蛋白切割成有毒片段的唯一的酶，全长α- 突触核蛋白仍能聚集并造成伤害。但是，他说他的团队正在帕金森病的动物模型中测试用药物抑制 AEP 的效果。

        参考资料

        Asparagine endopeptidase cleaves α-synuclein and mediates pathologic activities in Parkinson's disease

        “Cleavage of tau by asparagine endopeptidase mediates theneurofibrillary pathology in Alzheimer’s disease

        Drug discovery: Alzheimer's and Parkinson's spurred by same enzyme